2024年值得关注的11项临床试验：碱基编辑、疫苗、人工智能……
临近2023年尾声，Nature Medicine期刊发表了年度文章“11 clinical trials that will shape medicine in 2024”，邀请各领域医学专家分享了其认为2024年值得期待、可能会对未来医学产生巨大影响的11项临床实验，涉及碱基编辑、艾滋病疫苗，以及用于肺癌和患者分诊的人工智能（AI）等。小编将这些临床试验信息进行了翻译整理，分享给大家。
2024年值得关注的11项临床试验
一、高胆固醇血症的碱基编辑
Heart-1试验
临床试验编号：NCT05398029
Amit Khera
Verve Therapeutics基因组医学副总裁，布莱根妇女医院心脏病专家，哈佛医学院讲师
大约每300人中就有1人患有杂合性家族性高胆固醇血症，是最常见的遗传疾病之一。该疾病是由PCSK9基因突变引起的，该基因编码一种蛋白质，可以分解低密度脂蛋白（LDL）受体，这是一种胆固醇。虽然他汀类药物可以降低这些患者的心血管疾病风险，但大多数患者在长期治疗中无法达到最佳的LDL胆固醇水平。Heart-1试验是Verve 公司领导的全球首个体内DNA碱基编辑临床研究，有可能证明以PCSK9为靶点的碱基编辑治疗策略可以持久降低LDL胆固醇的概念。2023年11月公布的Heart-1试验中期数据显示，该疗法最高剂量可以通过一次治疗，将患者LDL-C水平降低55%，并持续长达180天以上。VERVE-101是一种实验性的体内碱基编辑药物，是美国第一个进入临床的、在人体内部进行单碱基编辑的疗法。作为一种单疗程治疗，VERVE-101可灭活肝脏中的PCSK9，以持久降低导致疾病的LDL胆固醇。VERVE-101的成分包括一个编辑DNA中腺嘌呤碱基的mRNA分子和一个识别PCSK9的“引导RNA”分子，它们被包装在脂质纳米颗粒中，通过静脉输注输送。二、AI在癌症早期诊断中的应用
LungIMPACT试验
临床试验编号：ISRCTN78987039
David Baldwin
英国诺丁汉大学医院呼吸科医生、名誉医学教授
早期诊断肺癌可以挽救生命。近四分之三的肺癌是在第III期或第Ⅳ期被诊断出来，在任何分期进行早期诊断都可以获得更好、更有效的治疗。胸部X光检查通常是诊断肺癌的第一项检查，如果随后及时进行计算机断层扫描（CT），则可以提前诊断。
研究团队正在对英国六家医院的15万名成年患者进行随机对照试验（ LungIMPACT试验），分析在胸部X光片拍摄后立即应用AI是否可以缩短CT扫描时间和诊断时间。此前研究已证明，放射科医生立即报告胸部X光片可以产生实质性的影响，将诊断时间从63天缩短至32天，时间缩短近一半。从初级保健转诊进行胸部X-射线检查的患者也包括在AI的分析范围内。根据此前的研究进行假设，该试验可以更早地发现肺癌，并将诊断时间缩短50%。如果该试验在诊断时间上实现了显著的改善，这可能会立即改变护理标准，在胸部X光检查时包括AI分析。该研究计划在2024年7月完成招募，并在同年取得结果。三、HIV的T细胞疫苗
VIR-1388-V101试验
临床试验编号：NCT05854381
Carey Hwang
Vir Biotechnology高级副总裁、临床研究负责人
VIR-1388是VirBiotechnology公司开发的一种预防人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的疫苗，由 Vir Biotechnology 公司开发。这是一种巨细胞病毒（CMV）载体疫苗，可诱导强烈、独特和持久的T细胞反应，从而可能预防HIV的感染。
VIR-1388-V101试验的目的是评估VIR-1388的安全性、反应原性和免疫原性，这是一项1期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，在美国的十个地点和南非的两个地点进行，入组的患者由18-55岁身体健康且未感染HIV的成年人组成，他们将接受三种剂量水平的VIR-1388或安慰剂。在此之前，VIR-1111的概念验证试验证明了其安全性，当没有强烈的免疫反应；与VIR-1111相比，VIR-1388的减毒能力更弱，因此其免疫原性可能更强。 整个研究设计包括两个部分。A阶段为先导阶段，招募少量巨细胞病毒载体血清阳性的无生育潜力人群，并进行频繁的安全性监测。B阶段将纳入更广泛的巨细胞病毒血清阳性人群，包括有生育潜力的个体（需要使用两种避孕方法），并采用与A阶段类似的安全监测。同时，还有一项可选的长期随访研究，该研究将在首次剂量后延长参与时间至3年。近期，该试验的第一批参与者已服用了药物。从公共卫生的角度来看，研制出预防艾滋病毒的疫苗显然会产生巨大的影响。四、围产期抑郁症的App 疗法
THP-TA试验
临床试验编号：NCT05353491
Atif Rahman
英国利物浦大学儿童精神病学和全球心理健康教授
世界上许多地区在提供充足、有效的精神卫生保健方面都面临着挑战，其中中低收入国家缺乏训练有素的专业人员的情况尤为严重。
在英国国家卫生与护理研究所全球卫生转型研究与创新基金的支持下，利物浦大学领导的一个团队开发了一款应用程序（App），该App允许同伴（来自同一社区且没有医疗保健经验的女性）为患有重度抑郁症的妊娠中期或晚期女性提供基于认知疗法的干预。
THP-TA试验将把这款App与“健康思维计划疗法（ Thinking Healthy Programme therapy ）”进行比较。研究团队希望该研究的结果将激发这一重要领域的进一步创新和研究，从而解决全球常见精神疾病的治疗差距。
五、帕金森病的干细胞疗法
STEM-PD试验
临床试验编号：NCT05635409
Malin Parmar
美国纽约干细胞基金会教授，瑞典隆德大学发育和再生神经生物学研究团队主管
大多数帕金森病临床试验的研究对象是晚期疾病患者，处于疾病早期阶段的患者往往被排除在试验之外，而这些患者可能更容易接受治疗。
STEM-PD试验是在英国和瑞典所进行的1期临床试验，将来自人类胚胎干细胞的多巴胺能神经元移植到50-75岁中度帕金森病患者的大脑中。
这是第一次在帕金森病中进行人类胚胎干细胞疗法试验，该研究针对的是中度疾病患者，这使他们最有可能从治疗中受益。第一批患者已于2023年2月接受了治疗，有望在2024年底之前取得初步结果。
六、用于患者分诊的机器学习方法
MARS-ED试验
临床试验编号：NCT05497830
Steven Meex
临床化学家、荷兰Maastricht UMC+中央诊断实验室一般临床化学和血液学科室负责人
确定急诊科患者的风险状态有助于制定患者的护理决策。用于患者分层的一些临床风险评分和分类系统已经开发出来，但在临床实践中往往表现不佳。此外，大多数风险评分仅在观察队列中得到诊断性验证，但从未对其实际临床影响进行验证。荷兰Maastricht UMC+最近的一项回顾性研究中，引入了一种新的临床风险评分RISKINDEX。这是一种用于预测急诊患者31天死亡率的AI模型，是由四家荷兰医院利用266,327名患者的数据和710万份实验室结果联合开发和评估的。研究显示，RISKINDEX的表现优于内科专家，但尚不清楚该模型在临床实践中的真实有益价值。
MARS-ED是一项前瞻性多中心、随机、非盲、非劣效性临床试验，旨在为急诊科临床医生提供风险评分帮助。目的是确定RISKINDEX的诊断准确性、policy changes和临床影响，作为进行大规模、多中心、随机试验的基础。目前，该试验已完成近一半的患者入组工作，预计将在2024年获得结果。
七、黑色素瘤的免疫疗法
NADINA试验
临床试验编号：NCT04949113
Christian Blank
荷兰莱顿大学肿瘤学教授，德国雷根斯堡大学教授
在黑色素瘤中，新辅助检查点抑制治疗与目前标准辅助治疗的有效性需要在3期试验中得到证实，然后才能将新辅助治疗视为该患者群体的标准选择。目前可切除III期黑色素瘤的标准治疗是辅助性抗PD-1治疗，该治疗可提高无复发存活率，但相当一部分患者在治疗淋巴结切除后的几年内复发，迄今为止尚未发现总体生存获益。
NADINA试验是一项国际、非盲、双臂、随机3期临床试验，包括澳大利亚、欧洲和美国的420名III期皮肤或未知原发性黑色素瘤患者。该试验旨在比较新辅助伊匹单抗（ipilimumab）联合纳武单抗（nivolumab）与辅助纳武单抗在III期黑色素瘤中的疗效。被诊断为复发或新发III期黑色素瘤(包括最多三次转运转移)的患者，将被随机分配接受新辅助治疗或辅助治疗。
实验组患者将接受两个周期的80 mg伊匹单抗+ 240 mg纳武单抗治疗，并将在第6周进行治疗性淋巴结切除。在病理性部分反应或无反应的情况下，手术后将使用辅助纳武单抗（11个周期）或辅助达帕菲尼（dabrafenib）+ 曲美替尼（trametinib）（46周）。
标准对照组患者将接受前期治疗性淋巴结切除，随后进行12个周期480 mg纳武单抗治疗。主要终点将是无进展生存期，定义为从随机分组到进展到不可切除III期或IV期黑色素瘤、复发性黑色素瘤、新原发性黑色素瘤或因黑色素瘤或治疗而死亡的时间。该研究希望看到总体的生存获益，这可能会改变III期黑色素瘤治疗的实践。
八、R21疟疾疫苗的长期疗效
VAC078试验
临床试验编号：NCT04704830
Adrian Hill
英国詹纳研究所所长、牛津大学拉克希米•米塔尔家族疫苗学教授
疟疾疫苗研发的一个主要问题是疫苗需要非常高的抗体反应才能起作用，这也是100多年来才部署疫苗的一个原因。在40种疫苗进入临床试验阶段后，只有其中两种显示出有效的疗效：RTS,S和R21。接种疫苗4年后，RTS,S/ASO1疫苗的疗效从55%下降到30%左右，因此长期随访非常重要。
研究团队正在进行一项针对非洲儿童临床疟疾的R21/Matrix-M疫苗的随机、对照、多中心3期试验VAC078，对5-36个月儿童实施基于年龄的标准疫苗接种方案以及季节性疫苗接种方案。
在每一组中，在第三次注射12个月后再注射一次加强剂（第四剂）。第3次剂量后的初始随访为2年，12个月后进行初步分析。该试验已在疟疾流行地区，登记了2400名参与者接受标准疫苗接种制度，并将招收2400名参与者接受季节性疫苗接种。
2023年4月，R21/Matrix-M疟疾疫苗获得加纳（Ghana）食品和药物管理局的批准。2023年10月2日，世界卫生组织宣布推荐R21/Matrix-M用于预防儿童疟疾。研究团队认为R21将比RTS,S显示出更好的疗效，特别是在试验后期，因为R21使用了一种表面抗原密度更高的纳米颗粒。该试验由印度血清研究所资助，该研究所已承诺以每剂3-4美元的成本生产1亿剂疫苗。在未来几年，研究团队将继续发表关于该疫苗的安全性、免疫原性和有效性的进一步分析。
九、ADC治疗脑转移
ESTINY-Breast12试验
临床试验编号：NCT04739761
Nancy Lin
美国丹娜-法伯癌症研究所Susan F.Smith妇女癌症中心转移性乳腺癌项目主任、乳腺肿瘤科副主任
脑转移是晚期乳腺癌的一个主要问题，约有一半的HER2阳性患者受到影响，但美国FDA仅批准了一种针对该患者群体的治疗方法。DESTINY-Breast12是一项非盲、多中心国际研究，旨在评估德曲妥珠单抗（Enhertu）在有或没有脑转移晚期HER2阳性乳腺癌患者中的有效性和安全性。德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）。这些乳腺癌患者此前接受过基于抗HER2的治疗，并且在转移情况下接受过不超过两种治疗方案（不包括tucatinib）。研究干预停止后，所有参与者将在停止后7天内接受治疗结束访问，并接受为期40天的安全性评估随访。所有参与者将每3个月随访一次生存状态和任何后续治疗的持续时间，直至死亡、撤回同意书或研究结束。该试验是迄今为止接受德曲妥珠单抗治疗的脑转移乳腺癌患者人数最多的，这不仅对于评估药物本身很重要，对于理解ADC的颅内效用也很重要，并且将代表用曲妥珠单抗治疗脑转移瘤的最大患者数量。越来越多的数据显示，虽然ADC的体积很大，但它们可能具有颅内活性。十、婴幼儿心理健康干预模型
BeST?试验
临床试验编号：NCT02653716
Dennis Ougrin
英国伦敦国王学院儿童和青少年精神病学和全球心理健康顾问
目前，英国有近10万名儿童在接受心理护理，其中许多儿童面临行为挑战和不确定的未来。这些儿童有更高的自杀、失业和监禁风险，以及大多数心理和身体健康障碍。需要更好的方法来帮助这些儿童充分发挥他们的潜力，例如新奥尔良干预模式（NIM），该模式是一种专门针对因虐待或忽视而需要护理的孩子及其家庭的心理健康干预方法，可为0-5岁的儿童提供强化评估和治疗。 首个同类随机对照试验“最佳服务试验（BeST？）”正在调查新奥尔良干预模式相对于常规社会工作服务对英国约500位0-5岁寄养儿童心理健康的疗效和成本效益。该研究将跟踪这些儿童2.5年，并比较他们的心理健康状况。如果该模式被证明是有利的，可能会彻底改变英国甚至全球儿童的心理健康干预方式。十一、肺癌的CT筛查
4-IN THE LUNG RUN试验
欧盟CORDIS授予协议编号：848294
Carlijn M. van der Aalst
荷兰鹿特丹伊拉斯谟医学中心公共卫生系助理教授
两项大规模随机对照试验表明，CT筛查可以降低肺癌死亡率。同时，其他小规模试验也显示出类似的结果。但肺癌筛查的实施存在范围有限、诊断缓慢和质量参差不齐等限制，部分原因是最初的CT扫描显示90%的人没有癌症迹象。4-IN THE LUNG RUN试验将比较在第一次扫描没有异常的患者中，每2年筛查一次与每年筛查一次在预防癌症死亡方面是否一样有效。该试验将在六个欧洲国家对26,000人进行筛查。如果肺癌筛查的实施能够得到优化，预计许多人将迅速受益于这种高质量的筛查技术，患者将面临比之前预期更少的危害，并且医疗成本也将降低。4-IN THE LUNG RUN试验于2020年开始，预计2024年结束。·END·
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