非编码RNA高分文献分享
非编码RNA在生命调控过程中扮演着重要角色，近年来的研究成果经常入选CNS年度十大科学突破。目前在高等生物中，存在着一个巨大的、尚未被完全发现的RNA世界。人类基因组转录区高达76％，但转录产物中只有不到2％是编码蛋白质的mRNA，其他都是非编码RNA，其中microRNA （miRNA）、长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）、环状RNA（circularRNA，circRNA）等调控性ncRNA因其重要的调控功能，受到科学家们广泛关注。近年来，非编码RNA一直是生命科学领域的研究热点，也是国家自然科学基金等鼓励申报的重要领域。今天就跟大家分享几篇近期发表的非编码RNA相关研究的高分文章。
CH.01
miR-552-3p调节肝脏糖脂代谢紊乱的功能及分子机制
miR-552-3p modulates transcriptional activities of FXR and LXR to ameliorate hepatic glycolipid metabolism disorder.
期刊：Journal of hepatology
影响因子：20.582
单位：中国科学院上海药物研究所
上海交通大学医学院附属瑞金医院
摘要：miRNA的核定位已知十多年，但miRNA在细胞核中的确切功能尚未完全阐明。早前发现核内miR-552-3p对基因转录具有抑制作用，并含有特定的AGGTCA样序列，即核受体NR1亚家族的顺式元件。研究在探讨miR-552-3p及其AGGTCA样序列对NR1s的潜在影响及其在改善肝糖脂代谢中的可能应用。
该研究通过RNA-seq、质谱和生物信息学，分析发现了miR-552-3p可以在细胞核内发挥调控肝X受体（LXR）和法尼醇X受体（FXR）下游基因的新生物学功能，并在多种动物模型中验证了此miRNA对肝内糖脂代谢异常的改善作用。LXR和FXR属于代谢性核受体NR1家族成员，对肝内糖脂稳态调节发挥了重要作用。研究团队随后通过体外FRET、ChIP、pull down、EMSA等分子生物学技术，发现miR-552-3p序列中特有的与NR1家族响应元件类似的碱基排列，可与LXR响应元件（LXRE，DR4）序列的反义链结合，以及与FXR响应元件（FXRE，IR1）序列的正义链和反义链结合，从而影响它们的转录活性及下游糖脂代谢相关基因的表达。这一作用机制也在人的肝原代细胞上再次得到印证。此外，研究应用人的临床样本发现miR-552-3p与NAFLD病人肝脂蓄积程度和肝损伤的相关性。miR-552-3p调节LXRα和FXR的机制揭示了miRNA介导的基因调控的新方法。此外，miR-552-3p的体内和临床相关性的有益效果表明它可能是治疗糖脂代谢疾病的潜在治疗靶点。
CH.02
环状RNA调控胶质瘤发生新机制
Circular RNA CDR1as disrupts the p53/MDM2 complex to inhibit Gliomagenesis.
期刊：Mol Cancer
影响因子：15.302
单位：大连医科大学肿瘤干细胞研究院
深圳市人民医院
摘要：抑癌基因p53的失活对胶质瘤的发病机制至关重要，尤其是多形性胶质母细胞瘤(GBM)。MDM2是p53的主要负调节因子，与p53结合形成稳定的复合物来调节其活性。迄今为止，尚不清楚p53/MDM2复合物的稳定性是否受环状RNAs的影响。研究发现CDR1as与p53蛋白存在结合，CDR1as的表达随着胶质瘤分级的增加而降低，它是胶质瘤（尤其是GBM）生存率的一个可靠的独立预测因子。CDR1as通过一种独立于miRNA海绵的机制，通过防止p53蛋白泛素化来稳定p53蛋白。CDR1as直接与MDM2结合所必需的p53 DBD结构域相互作用，从而破坏p53/MDM2复合物的形成。由DNA损伤诱导，CDR1as可以保持p53功能并保护细胞免受DNA损伤。值得注意的是，CDR1as在体外和体内抑制肿瘤生长，但在p53缺失或突变的细胞中几乎没有影响。
CDR1as不是充当miRNA海绵，而是通过直接结合到其DBD区的p53来限制MDM2相互作用，从而起到抑癌作用。因此，CDR1as结合会破坏p53 / MDM2复合物，从而阻止p53泛素化和降解。CDR1as也可能感知DNA损伤信号并与p53形成保护性复合物以保留p53的功能。因此，CDR1as耗竭可能通过下调神经胶质瘤中p53的表达来促进肿瘤发生。研究进一步拓宽了对环状RNA的作用和作用机理的理解，尤其是CDR1as的作用，并可能为有效的神经胶质瘤治疗开辟新的治疗途径。
CH.03
一种新的环状RNA，CIRC-CCAC1，有助于CCA的进展，诱导血管生成，并破坏血管内皮屏障
A novel circular RNA, circ-CCAC1, contributes to CCA progression, induces angiogenesis, and disrupts vascular endothelial barriers
期刊：Hepatology
影响因子：14.679
单位：哈尔滨医科大学
技术路线
摘要：环状ENA（circRNAs）和细胞外囊泡（EVs）与多种恶性肿 瘤有关。本文旨在阐明胆管癌（CCA）细胞和EVs中失调的circRNAs的功能和机制。用CircRNA微阵列技术鉴定CCA组织和EVs中CircRNA的表达谱。采用qRT-PCR检测胆管癌相关环状RNA-1（circ-CCAC1）的表达。通过ROC曲线、Fisher精确检验、Kaplan-Meier图和Cox回归模型分析circ-CCAC1的临床重要性。分别在CCA细胞和HUVECs中探讨circ-CCAC1和外泌体circ-CCAC1的功能。采用不同的动物模型对体外实验结果进行验证。采用RNA-seq、生物信息学、RIP、RNA pull down，ChIP，荧光素酶分析，qRT-PCR来确定CCA细胞和HUVEC中circ-CCAC1的调控网络。癌性胆汁EVs和组织中Circ-CCAC1水平升高，circ-CCAC1在CCA患者中的诊断和预后价值被认可。对CCA细胞，circ-CCAC1通过海绵化miR-514a-5p上调YY1来促进细胞的进展。同时，YY1直接与CAMLG的启动子结合，激活其转录。此外，CCA衍生EVs的circ-CCAC1被转移到内皮单层细胞，破坏内皮屏障的完整性并诱导血管生成。机制上，circ-CCAC1通过将EZH2隔离在细胞质中，从而增加了SH3GL2的表达，从而降低了细胞间连接蛋白的水平。体内研究进一步表明，循环EVs和细胞中circ-CCAC1水平的增加促进了CCA肿瘤的发生和转移。结论：Circ-CCAC1在CCA肿瘤发生和转移中起重要作用，可能是CCA的重要生物标志物治疗靶点。
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