Olink蛋白组在药物靶点筛选中的研究方案

概述

药物靶点是指药物在人体内的作用结合位点，现代新药研究与开发的关键首先是寻找、确定靶点，选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。蛋白质不仅是生命功能的承担者，驱动所有生物学过程，也是可成药靶点。目前95%的药物都以蛋白质为靶点，通过作用于疾病相关的蛋白质直接影响疾病的发生与发展。此外，靶向蛋白的单克隆抗体在早期临床开发过程中具有更高的成功率，并表现出良好的安全性和增强的疗效。最近的研究表明，基于基因组数据证实的候选药物靶点可使药物获批的可能性提高2倍^[1]，而使用蛋白质组数据则可以将批准的可能性提高4倍^[2]。

为了使蛋白质组学在制药科学中发挥其潜力，对蛋白质检测平台的重现性、敏感性、特异性、检测通量等必须有更加严格的要求。伯豪生物引进的Olink检测平台，使用革新的蛋白质检测手段，提供灵敏度更高、特异性更高、检测通量更高、重现性更高的蛋白质检测方案。

图1 Olink蛋白组检测优势

全蛋白质组关联研究

全蛋白质组关联研究（Proteome-Wide Association Study, PWAS）是一种检测蛋白质功能改变介导的基因表型关联的新方法。PWAS利用带有基因型数据（通常为GWAS）与蛋白质表达信息的 pQTL队列，分析基因与表型的因果关联。与蛋白质水平相关的遗传变异分两类：顺式pQTL（cis-pQTL）为靠近编码蛋白质的基因；反式pQTL（trans-pQTL）距离编码蛋白质的基因更远，通常位于不同染色体上。当前发现的蛋白质中有18%～25% 具有至少一个顺式 pQTL。如果顺式pQTL主要通过影响mRNA表达或周转起作用，则在相关组织或细胞类型中可能发现eQTL（expression quantitative trait loci，表达数量性状位点）。

pQTL为疾病通路上的中间表型，可用于解释疾病GWAS发现的遗传位点。此外，pQTL 为疾病致病基因提供线索，有助于发现临床生物标志物、发现现有药物新的适应症、评价开发中药物的潜在安全性，有助于蛋白质-蛋白质相互作用网络的研究，在生物医学和制药领域有具有广泛应用。

图2 pQTL研究思路

案例解析

标题：30931个人中90种心血管蛋白的基因组和药物靶点评估 2020

单位：瑞典卡罗林斯卡学院

期刊：Nature Metabolism  IF 13.510

样本类型：血浆

检测平台：Olink Target CVD-I panel 

血液中循环蛋白来自多种细胞和器官分泌和渗漏的蛋白质构成，经常被用作临床诊断的生物标志物，且一直对临床实践和药物开发至关重要。血液循环蛋白通常可以被传统的小分子或生物制剂（如单克隆抗体）直接干扰，因此是目前最具潜力的药物作用靶点。寻找到在疾病中起因果作用的药物靶点是药物研发成功的先决条件。这篇文章是SCALLOP联盟在30931名受试者血浆中鉴定了90种心血管相关蛋白质的蛋白质数量性状基因座（pQTL），从而找到85种蛋白质的451个pQTL，并通过孟德尔随机化进一步确认到11种蛋白质（EGF、IL16、PAPPA、SPON1、F3、ADM、CASP8、CHI3L1、CXCL16、GDF15 和 MMP12）作为新的候选药物靶点。

研究思路

结果展示

● PWAS分析找到85种心血管相关蛋白的451个pQTLs，反式pQTL的GO功能富集显示与趋化因子、糖胺聚糖和受体结合以及G蛋白偶联的趋化活性相关。

● 孟德尔随机化揭示25种心血管相关蛋白至少与一种表型存在因果关系，其中14种蛋白质在临床药物开发中都已进入2期及以后的实验记录，另外的11种蛋白质从未有过临床实验记录，可能作为新的候选靶点。

● 基于pQTL分析为新靶标候选物的鉴定，药物的重新定位，靶标相关的安全性和药物开发中新候选药物的蛋白质-性状关系提供见解。

其他案例

参考文献：

[1]  Nelson M R , Tipney H , Painter J L , et al. The support of human genetic evidence for approved drug indications[J]. Nature Genetics, 2015, 47(8):856-860.

[2]  Zheng J , Haberland V , Baird D , et al. Phenome-wide Mendelian randomization mapping the influence of the plasma proteome on complex diseases[J]. Nature Genetics.

[3]  Suhre K , Mccarthy M I , Schwenk J M . Genetics meets proteomics: perspectives for large population-based studies[J]. Nature Reviews Genetics.

[4]  Folkersen L , Gustafsson S , Wang Q , et al. Genomic and drug target evaluation of 90 cardiovascular proteins in 30,931 individuals[J]. Nature Metabolism, 2020, 2(10):1135-1148.

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