皮肤病│最新甲基化研究思路分享

皮肤病（dermatosis）是发生在皮肤和皮肤附属器官疾病的总称。皮肤是人体最大的器官，皮肤病的种类不但繁多，多种内脏发生的疾病也可以在皮肤上有表现。常见的皮肤病包括牛皮癣、系统性红斑狼疮、斑秃、汗管瘤、皮肤癌等。

小编基于DNA甲基化和RNA甲基化两个主题，搜集了皮肤病方向的高分文章，比如常见的黑色素瘤，白癜风等相关疾病。

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标题：基于DNA甲基化预测转移性黑色素瘤中对免疫检查点抑制剂的响应

时间：2021.7 

单位：德国法兰克福大学医院

期刊：J Immunother Cancer.  13.753

平台：850K

doi：10.1136/jitc-2020-002226.

摘要：近年来，基于靶向免疫检查点的疗法已经彻底改变了转移性黑色素瘤的治疗。然而，预测长期治疗反应的生物标志物仍然缺乏。方法:作者基于大规模DNA甲基化数据的无参比反卷积新方法（LCM），通过机器学习分类器，针对潜在甲基化成分(LMC)，用于预测患者预后的不同响应程度。DNA甲基化数据使用无参方法(MeDeCom)和有参方法(MethylCIBERSORT, LUMP)进行处理。结果:研究表明皮肤转移肿瘤组织的DNA甲基化特征可以预测IV期转移性黑色素瘤患者对免疫检查点抑制的治疗反应。结论:这些结果表明，基于LMC的大规模DNA甲基化数据分离是一种很有前景的工具，用于在靶向免疫治疗下的癌症患者的分类器开发和治疗反应评估。

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标题：METTL14促进全基因组修复和抑制皮肤肿瘤的发生

时间：2021.8

单位：芝加哥大学

期刊：Proc Natl Acad Sci U S A.   11.203

doi：10.1073/pnas.2025948118.

摘要：全基因组修复(GGR)是核苷酸切除修复的一个亚途径，可纠正整个基因组中庞大的螺旋扭曲DNA损伤，对预防突变和皮肤癌至关重要。在这里，我们发现RNA甲基转移酶METTL14，通过调节m6A mRNA甲基化介导的DDB2翻译促进GGR，并抑制紫外线B (UVB)辐射诱导的皮肤肿瘤发生。UVB照射通过NBR1依赖的选择性自噬下调METTL14蛋白。METTL14基因敲除降低了GGR和DDB2丰度。相反，过表达野生型METTL14而不是其酶活性不活跃的突变体会增加GGR和DDB2的丰度。METTL14敲除降低了DDB2转录本的m6A甲基化和翻译。添加DDB2逆转了METTL14敲低细胞中GGR修复缺陷，表明METTL14通过调节DDB2 m6A甲基化和翻译促进GGR。类似地，YTHDF1基因的敲除，可以促进m6A修饰的转录本的翻译，降低DDB2蛋白水平。METTL14和YTHDF1都绑定到DDB2转录本。在小鼠中，皮肤特异性杂合子METTL14缺失增加了UVB诱导的皮肤肿瘤发生。此外，METTL14和DDB2在人类和小鼠皮肤肿瘤以及慢性UVB照射小鼠皮肤中均被下调，METTL14水平与DDB2水平相关，表明METTL14在UVB相关皮肤肿瘤发生中具有抑制肿瘤的作用，与DDB2的调节有关。综上所述，这些发现表明METTL14是选择性自噬的靶点，是调节GGR和抑制UVC诱导皮肤肿瘤发生的关键内切转录机制。

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标题：METTL3通过促进m6A依赖的EGFR翻译诱导黑色素瘤中的PLX4032耐药

时间：2021.11

单位：朝鲜大学

期刊：Cancer Lett.  8.671 

平台：m6A-seq

doi：10.1016/j.ajhg.2021.06.018.

摘要：获得性耐药会限制了BFAF (V600E)激酶抑制剂PLX4032在晚期黑色素瘤患者中的疗效。mRNA m6A修饰有助于黑色素瘤发病，但是在获得性PLX4032耐药中的作用尚不清楚。在这里，作者发现，与亲代细胞相比，m6A甲基转移酶METTL3在A375R细胞(一种plx4032耐药的A375黑色素瘤细胞亚系)中表达上调。此外，METTL3增加了A375R细胞中表皮生长因子受体(EGFR) mRNA的m6A修饰，提高了其翻译效率。反过来，EGFR表达的增加促进了A375R细胞中RAF/MEK/ERK通路的反弹激活，诱导PLX4032耐药。相反，在A375R细胞中敲除metttl3可降低EGFR的表达，恢复PLX4032的敏感性。在BALB/c裸鼠中，METTL3敲除后PLX4032治疗可诱导A375R细胞凋亡，减少菌落形成，并减少A375R细胞来源的肿瘤生长。这些发现表明，METTL3通过EGFR上调促进RAF/MEK/ERK通路的反弹激活，并突出了METTL3诱导的m6A修饰在黑色素瘤获得性PLX4032耐药中的关键作用，表明METTL3可能是靶向化疗的候选药物。

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标题：白癜风的DNA甲基化和RNA表达的整合分析  

时间：2021.3

单位：重庆医科大学

期刊：Front Immunol.   7.561

doi：10.3389/fimmu.2021.587440.

摘要：白癜风是多种致病因素引起的色素沉着障碍，其主要病理生理条件包括氧化应激、免疫激活和遗传背景。此外，DNA甲基化常与白癜风的发病机制有关;然而，潜在的机制仍然未知。在本研究中，作者使用850K芯片平台检测白癜风黑色素细胞的DNA甲基化变化。然后我们将白癜风、黑色素细胞和病变的DNA甲基化数据与转录组数据结合，分析差异甲基化水平和差异表达基因之间的相关性。结果表明，甲基化水平与差异表达基因呈显著负相关。差异甲基化和差异基因的富集分析结果显示与白癜风的发病机制密切相关。此外，作者还构建了MDEGs的PPI网络，挖掘出3个重要的功能表观遗传模块，共涉及12个基因(BCL2L1、CDK1、ECT2、HELLS、HSP90AA1、KIF23、MC1R、MLANA、PBK、PTGS2、SOX10和TYRP1)。这些基因影响黑素细胞的黑素生成、细胞氧化应激和其他重要的生物学过程。综合分析结果支持DNA甲基化修饰对白癜风的重要贡献，这将有助于更好地了解白癜风的分子机制，并探索新的治疗策略。

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