单细胞测序|单细胞测序技术揭示转移性胃腺癌的瘤内异质性和谱系多样性

标题：Single-cell dissection of intratumoral heterogeneity and lineage diversity in metastatic gastric adenocarcinoma

期刊:nature medicine

影响因子：34.324

导读

瘤内异质性(ITH)是癌症的基本属性;然而，ITH的起源仍然知之甚少。我们对15例胃腺癌(GAC)患者的腹膜癌(PC)进行了单细胞转录组分析，构建了一个包含45,048个PC细胞的图谱，分析了肿瘤细胞群的转录组状态，深入探索了恶性PC细胞的ITH，并确定了与患者生存的显著相关性。肿瘤细胞谱系/状态组成与ITH之间的联系在转录组学、基因型、分子和表型水平上得到阐明。我们发现了PC标本中肿瘤细胞谱系/状态组成的多样性，并将其定义为ITH的关键贡献者。ITH的单细胞分析将PC标本分为两种亚型，这两种亚型在预后上独立于临床变量，并在多个大规模GAC队列中获得并验证了12个基因的预后特征，可用于患者分类。

科学问题

深入了解ITH的细胞/分子基础。

实验设计

10个PC长期存活者和10个PC短期存活者的PC细胞进行了scRNA-seq，推断了肿瘤细胞谱系和转录组状态。

实验思路

实验结果

1、PC单细胞转录组图谱

对采集自20例晚期GAC患者(包括10例长期和10例短期幸存者)的冷冻PC细胞进行scRNA-seq。通过特异表达基因，将细胞分为了14个亚群，共鉴定到CD4 T 细胞、CD8 T 细胞、B 细胞、髓细胞、成纤维细胞和肿瘤细胞。对肿瘤细胞进一步细分，发现细胞主要按照不同病人进行归类，表明不同病人间存在较强的异质性

2、17q拷贝数的增加几乎只存在于胃源性细胞，且与较差的存活率有关。

我们分析了所有病例的推断拷贝数，发现17q拷贝数增加是一种独特的事件，在胃源肿瘤细胞中普遍存在，只存在于短期存活的肿瘤细胞中。接下来筛选了17q中上调基因列表，并鉴定了与这些基因相关的通路（PI3K/AKT/mTOR, mTORC1, MYC）。

3、 细胞信号异质性与肿瘤细胞谱系/状态相关。

为了检验上述转录组和基因型改变的后果，研究者对900个筛选的基因集进行了通路富集分析。结果显示，有80条通路在推断的肿瘤细胞谱系中存在差异表达，而其中有37条通路与患者生存密切相关。根据其生物学功能，将这些信号通路分为五大类:致癌信号通路、细胞周期信号通路、DNA修复信号通路、代谢信号通路和免疫信号通路。通路相互作用分析表明，这些生物过程在功能上是相互联系的。并且不同来源的细胞和较长较短生存期的主要通路也不一样，表明不同的生物学过程可能涉及不同谱系或转录组状态的肿瘤细胞，对其不同的分子后果和患者生存有贡献。

总结

文本在单细胞分辨率下推断肿瘤细胞谱系和转录组状态，构建了恶性PC细胞的单细胞图谱。通过综合方法全面描述了PC肿瘤细胞ITH，并确定与患者生存显著相关。本研究表明肿瘤细胞谱系/状态组成的多样性是ITH的关键因素。

参考文献：

Wang R, Dang M, Harada K, et al (2021) Single-cell dissection of intratumoral heterogeneity and lineage diversity in metastatic gastric adenocarcinoma. Nat Med 27:141–151. https://doi.org/10.1038/s41591-020-1125-8

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