Sci Adv文献分享|髓母细胞瘤脑脊液cfDNA甲基化标志物可实时监测肿瘤状态

标题：基于脑脊液游离DNA甲基化测序辅助儿童髓母细胞瘤肿瘤筛查

期刊、影响因子：Sci Adv. (14.136)

导读

2020年10月德克萨斯农工大学孙德强教授团队通过对液体活检的游离肿瘤DNA（ctDNA）进行表观遗传学分析提供了一种实时监测肿瘤状态而无需侵入性手术的方法[1]。 该研究通过对肿瘤组织和脑脊液cfDNA的甲基化测序鉴定出了一批可用于髓母细胞瘤（MB）分型诊断、治疗反应监测、复发早期预警和预后评估的可靠CpGs标记。该研究为开发基于CSF-ctDNA表观遗传标记的高效MB检测产品奠定了突破性的基础，从而有望改善MB患者的临床管理并提高患者生存率。 

科学问题

髓母细胞瘤（MB）是最常见的小儿脑肿瘤，被认为是小脑的胚胎肿瘤，现有的诊断方式需要在诊断时进行腰穿（LP）以完成分期过程，根据分期系统（即M期）对病例进行分类，在先进的影像学技术显示出解剖或代谢变化之前，因此亟需一种便捷有效的方法能够监测肿瘤治疗反应，发现肿瘤的早期复发。由于有血脑屏障，血浆中来自脑部肿瘤的ctDNA数量要比周围实体瘤低得多。与血浆相比，脑脊液（CSF）与中枢神经系统（CNS）中的脑肿瘤细胞更频繁地相互作用，并且可以用作液体活检的基质。最近的研究表明在肿瘤进展和临床治疗期间会发生DNA甲基化的动态改变。目前尚没有研究探讨CSF ctDNA修饰是否忠实地反映了脑肿瘤表观遗传学的情况。且与成人脑肿瘤相比，小儿脑肿瘤的突变频率要低得多，这使得通过突变分析检测肿瘤DNA变得困难。作者认为，脑肿瘤固有的表观遗传学特征将保留在CSF ctDNA中。因此，CSF ctDNA的表观遗传学特征可能是监测脑肿瘤治疗反应，进展和复发的敏感而准确的方法。

实验设计

样本：脑脊液和组织

分组：正常和疾病组

技术：WGBS(5mC) & CMS-IP(5hmC)

实验思路

实验结论

脑脊液ctDNA中的胞嘧啶修饰与MB肿瘤原发灶检测到的高度一致

MB肿瘤组织和MB CSF分比与正常对照样本相比后的DNA甲基化\羟甲基化。

脑脊液ctDNA中MB的DNA甲基化标记可用于癌症诊断。F图与GEO数据联合，实测肿瘤和MB CSF的甲基化谱和MB亚型SHH高度一致。

脑脊液ctDNA中MB的DNA甲基化标志物可动态监测患者从确诊到治疗的不同阶段。

探讨脑脊液ctDNA中MB DNA甲基化标记对临床预后的预测价值。通过cox回归分析，锁定了1个位点，通过该位点的甲基化水平是否大于0.8，来进行临床预后的预测。

研究结果说明可基于脑脊液ctDNA甲基化变化，可指导MB患者的临床管理。脑脊液中检测到的ctDNA表观遗传特征可用于以前未识别的生物标志物和预后标志物的发展。

参考文献：

[1] Li J, Zhao S, Lee M, et al. Reliable tumor detection by whole-genome methylation sequencing of cell-free DNA in cerebrospinal fluid of pediatric medulloblastoma [J]. Sci Adv, 2020, 6(42).

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