热点追踪：癌症中的血小板

生信人本期热点追踪——癌症中的血小板

癌细胞能在人体内横行无阻、为非作歹，除了本身的基因以及蛋白质发生许多变异而不受控制地生长、扩散，它还特别狡猾善于利用体内的其他正常细胞以助其壮大声势。先前研究已经清楚知道人体的免疫细胞、纤维母细胞皆会为癌细胞所利用。越来越多的研究发现，连血液中的血小板也会被癌细胞所利用，以助其生长与恶化。

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血小板生信挖掘

人体血液中有 3 种主要的血球细胞，红血球的数量最多，其次则是血小板，而正常状况下白血球的数量居末。血小板最主要的功能为凝血与修补的作用，它于骨髓制造后会于血液中循环，当体内某处发生出血或受伤时它便前往堵住伤口处，再唤来更多的血小板，共同与其他凝血因子聚集成凝血块以帮助止血。身体缺少血小板时会有出血倾向，产生点状出血、瘀青、紫斑等，当血小板数更低时，甚至可能引起脑出血或肺部出血等而导致死亡。

其实早在一百多年前科学家已经观察到血小板与癌症似乎有某种关联性，许多癌症病患体内的血小板数量增加许多甚至达 20 倍！而且血小板数量愈多的癌症病患，病情会愈严重而且存活的时间较短。然而直到最近，科学家才慢慢了解在其背后的原因是什么。

血小板参与肿瘤血管生成和癌症进展；肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌和妇科癌症中高血小板计数与疾病更短的生存相关。血小板影响癌症患者的疾病负担和治疗效果，并参与癌症转移等步骤。血小板还在保护癌细胞免受化学疗法诱导的细胞凋亡和维持肿瘤血管系统的完整性方面发挥重要作用。血小板计数增加被揭示为隐匿性恶性肿瘤患者癌症的预测因子 (ref: 28057057; IF: 9) ，并且始终与卵巢的无进展和/或总生存期恶化有关 (ref: 22520250; IF: 24)，（ref: 24675383；IF: 7）、结直肠癌（ref: 24285160; IF: 5）、 肺癌（ref: 21500395;1935617）、胃癌（ref: 23537073；20099978）和乳腺癌。 

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癌症病患血小板数量上升的原因

科学家发现，癌细胞所分泌的众多细胞激素中，介白素六号（IL-6）会刺激肝脏细胞产生更多的「促血小板生成素」（thrombopoietin，缩写为 THPO），而 THPO 进一步会促进能产生大量血小板的「巨核细胞」的成熟，进而使血小板数量增高。由于癌症病患血小板数量较高，血栓塞症是癌症病人常见的并发症，有高达 20% 的病患会发生静脉栓塞，其风险是健康者的 4 至 7.5 倍，发生中风、急性心肌梗塞的风险也较高。基于此现象，血小板数值的高低有可能做为癌症的预测因子。先前英国艾克瑟特大学医学院（University of Exeter Medical School）的科学家分析了 4 万例患者的记录发现，40 岁以上的血小板增多（thrombocytosis）患者，有超过 11% 的男性和 6% 的女性于一年内诊断出患有癌症。此外，若 6 个月内血小板数目升高两次的患者，诊断出癌症的机率男性上升至 18%，女性则上升为 10%。

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血小板对于癌症转移的影响

血液中的癌细胞最后要转移成功，必须要能躲避自然杀手细胞的攻击， 其中一种方法就是让血小板包覆于其表面因而产生屏障的效果，使得自然杀手细胞“看”不见癌细胞。此外，血小板还会分泌 TGF-β 这种细胞激素，一方面能抑制自然杀手细胞的活性，另一方面还能增进癌细胞的生长以及转移的能力。曾经有科学家以小鼠进行实验发现，当小鼠的血小板数量减少或功能丧失时，其体内癌细胞转移的能力会明显下降。

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血小板对于肿瘤血管新生的影响

随着肿瘤的成长需要伴随着血管的新生才能提供其生长所需的养分、氧气。癌细胞通常能分泌一些如 VEGF 生长因子以诱发血管的新生，而血小板亦有近似之能力。研究发现血小板能由环境吸收 VEGF、脂质、蛋白质水解酶等有利于血管新生的成分，待受外界刺激时再释放出来以促进血管的新生。此外，血小板所释放的某些因子（如 ANGPT1）还具有维持微血管之完整性的效果，这会进而减少了免疫细胞入侵肿瘤组织而有助于肿瘤的生长。

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血小板与癌症化疗的关系

当研究人员降低小鼠体内血小板的数量时，化疗药物毒杀小鼠体内癌细胞的能力会提升，这显示血小板具有对抗化疗药物的作用。研究人员也发现，血小板数量较高的癌症病患，化疗后的病情较差，治疗的效果小。这些发现似乎暗示着，若能抑制血小板的数量或活性，或许能够增进化疗药物的疗效。

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以血小板做为生物标记

以血液中的组成分作为预测、检验癌症的生物标记（Biomarker）是一项非常有潜力的发展方向。除了以循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）、 游离 DNA（cell-free DNA，cfDNA）为生物标记的发展已渐趋成熟外，癌症相关血小板（cancer-associated platelet）也是相当有发展性的生物标记。因为血小板是血液中数量第二多的血球，而且分离、计数容易。此外，由于血小板会主动从外界吸收并且储藏蛋白质、核酸等物质，因此它也会储存癌细胞所释放出的各种生物分子。有研究显示，分析血小板内核酸的序列就能反映出癌细胞的存在。血小板中许多生长因子的含量也与肿瘤的生成存在着正相关性。然而由于分离血小板时容易有白血球的污染，并且分离过程中若血小板活化则会影响分析的结果，因此建立稳定的纯化血小板之方法步骤将有助于使得血小板成为正式的癌症生物标记。

综上，血小板与癌症的生长、进展紧密相关。已经有那么多的研究学者给我们提供了相关的marker，如何站在巨人的肩膀上实现进一步的突破呢？生信人本期给大家推出基于生物信息学方法研究血小板与癌症。感兴趣可扫码！

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 文章部分内容转载自缔一生物