肿瘤中的那些应激反应

大家好，今天给大家分享的是肿瘤中的两个重要的应激反应：内质网应激（Endoplasmic reticulum stress）和氧化应激（oxidative stress），感兴趣的小伙伴认真听咯！

一、癌症中的内质网应激

内质网 (ER) 中的蛋白质处理、修饰和折叠是决定细胞功能、命运和存活的紧密相关的调控过程。在诸多癌症中，不同的致癌、转录和代谢异常共同产生不利的微环境，破坏恶性细胞和基质细胞、浸润性白细胞中的内质网稳态。这些变E化引发了一种持续的 ER 压力状态（内质网应激,特征：错误折叠或未折叠蛋白质的积累），已被证明可以控制癌细胞中的多种促肿瘤特性，同时动态地重新编程先天性和适应性免疫细胞的功能。因此，内质网应激传感器及其下游信号通路的异常激活已成为肿瘤生长和转移以及对化疗、靶向治疗和免疫治疗的反应的关键调控因子。

1、肿瘤微环境中内质网应激的常见驱动因素

在生长的肿瘤中肿瘤恶性细胞不受控制的增殖能力会产生不利的微环境，其特征是高代谢需求、缺氧、营养缺乏和酸中毒，这反过来又会破坏栖息在这种环境中的多种细胞类型中的钙和脂质稳态。总的来说，这些严酷的条件改变了癌细胞和浸润免疫细胞中内质网 (ER) 的蛋白质折叠能力，促进了错误折叠或未折叠蛋白质在该细胞器内的积累，从而促进了内质网应激。

癌细胞中的致癌事件通过提高它们的整体转录和翻译速率进一步促进了这种状态。未折叠蛋白反应 (UPR) 随后被激活，以尝试恢复 ER 稳态并促进对肿瘤中各种损伤的适应。某些治疗方式还可以触发癌细胞中的内质网应激，从而改变它们在肿瘤微环境 (TME) 中的正常行为。根据内质网应激的程度、细胞类型和特定的病理背景，内质网应激反应可以产生多种影响，从细胞重编程和适应到自噬和细胞凋亡。在癌症发生、进展和治疗过程中，TME 中富集的各种 ER 应激物的累加以及稳健和持续的 UPR 激活现象在体内癌细胞和肿瘤浸润免疫细胞中得到了证实。

Ref: PMID: 33214692; IF: 60; Nat Rev Cancer

2、癌细胞中的内质网应激反应

协调内质网应激反应是一个高度动态的过程。由致癌途径、代谢变化和肿瘤微环境条件驱动的持久但适度的内质网 (ER) 应激反应刺激了几种促进癌细胞增殖、转移、化学抗性、血管生成和免疫逃避的机制。相比之下，由于错误折叠蛋白在该细胞器中不受控制地积累而引起的极端内质网应激可导致最终未折叠蛋白反应 (UPR)，从而诱导细胞死亡。癌细胞命运决定似乎取决于UPR的强度和持续时间。

未折叠蛋白反应（UPR）的典型作用：感知和应对内质网应激

3、肿瘤细胞中致癌程序和内质网应激反应的整合

致癌 MYC通过多种机制激活未折叠蛋白反应 (UPR)：MYC 诱导的全局转录和翻译的上调增加了内质网 (ER) 中的核糖体生物合成和蛋白质负载，从而激活了 UPR 的所有分支；MYC 还可以与激活的转录因子 4 (ATF4) 相互作用以调节氨基酸转运蛋白和生物合成、抗氧化途径和自噬；MYC还可以与细胞核中的X-box结合蛋白1s（XBP1s）形成异源二聚体，调节经典的UPR基因和脂质代谢基因。mTOR 复合物1(mTORC1) 激活诱导蛋白质合成和 ER 超载，从而激活 UPR。RAS突变以context-specific方式整合UPR过程；

4、瘤内免疫细胞UPR反应

癌细胞在肌醇需要蛋白 1α (IRE1α) 或 PRKR 样 ER 激酶 (PERK) 激活下调节自然杀伤细胞 (NK) 对肿瘤细胞的识别，同时分泌能促进血管生成和髓样细胞类型募集到肿瘤部位的介质。IRE1α 和 PERK 都可以很好地调节血管生成。髓源性抑制细胞 (MDSCs) 利用 PERK 来控制抗肿瘤免疫，MDSC中的内质网应激也与肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体受体 (TRAIL-Rs) 的表达升高和TME中的快速周转有关。内质网应激的中性粒细胞获得免疫抑制特性并通过 IRE1α 激活过度表达LOX1。ROS 积累会促进肿瘤相关树突细胞 (DC)中的ER和持续的IRE1α–XBP1 激活，而抑制它们将局部抗原呈递给肿瘤内 T 细胞的能力。已经证明通过 IRE1α-XBP1 激活过度产生免疫抑制脂质介质PGE2，可能有助于癌症中的免疫逃逸。在巨噬细胞中，IRE1α–XBP1 分支已被证明可促进组织蛋白酶、PD1 配体 1 (PDL1) 和精氨酸酶 1 的表达，进一步促进 TME 中的癌细胞侵袭和免疫抑制。

5、UPR的药理学调节

各种标准的抗癌治疗可以诱导内质网 (er) 应激并激活恶性细胞中的未折叠蛋白反应 (uPr) 作为适应性促生存机制。化疗耐药（UPR 与人类乳腺癌的化疗反应有关。在接受阿霉素辅助治疗的乳腺癌患者中，高结合免疫球蛋白 (BiP) 表达与较短的无复发生存期相关。BiP通过抑制BaX和半胱天冬酶7激活来抑制doxorubicin诱导的细胞凋亡)。激素治疗耐药(乳腺癌中，BHPi 通过激活磷脂酶 Cγ和消耗钙储备来抑制蛋白质合成来激活UPR，BHPi 通过在这些癌细胞中诱导致死性应激反应来增强内分泌治疗的细胞毒作用)。靶向治疗耐药(BraFi和MeKi抑制剂组合是 BraF 突变黑色素瘤和肺癌的标准治疗方法，用这些抑制剂治疗会导致 MaPK 依赖 seC61 的易位进入内质网，导致 PerK 介导的 erK 再磷酸化和再激活)。

相信通过上述对内质网应激的描述大家肯定对ER有了一个初步的了解。细心的你肯定不难发现ER与多种目前的热点有间接或者直接的关联，比如缺氧、凋亡相信大家对它的关注度已经很高了；再比如活性氧ROS升高会引起ER，它也是铁死亡主要特征之一。谈到ROS那么就谈到我们的下一个知识点了：氧化应激

二、癌症中的氧化应激

氧化应激(Oxidative Stress，OS)是指生物体细胞在遇到种种刺激时，机体内产生高水平高活性物质，如活性氧、氮自由基等，从而导致机体内氧化-还原反应速率失衡，而各种氧化物导致的氧化速度超出了机体抗氧化能力，最终结果导致氧化应激损伤人体组织。氧化应激的本质即体内氧化-抗氧化作用失衡的一种状态(Ref:PMID18421291；IF:15+;Nat Chem Biol)。是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素,也是肿瘤及其他一系列疾病发生的重大起因(Ref:PMID8108730；IF:47+;Science)。

氧化应激是双面的：虽然过度的氧化攻击导致生物分子造成损害，但维持生理水平的氧化作用，称为生理氧化应激(Eustress)，是通过氧化还原信号来控制生命过程的必要条件。

1、氧化应激损伤在肿瘤的发生发展中的作用  

有关基础科研表明，几乎所有肿瘤细胞都存在细胞内氧化-还原体系失衡，高水平长时间的氧化应激水平一方面通过致细胞内氧化-还原系统失衡直接导致组织损伤，另一方面也可导致氨基酸残基氧化修饰，从而致使DNA发生突变、酯类及变蛋白质空间结构改变，其最后结果是一系列病理性改变。多种心脑血管病，神经退行性病变，癌症发生以及机体衰老等病理生理过程中均可发现有这一体系失衡。

活性氧可引起DNA损伤和突变，突变类型包括点突变、序列删除、插入和染色体易位、交连等方式。DNA直接损伤或基因组不稳定、基因表达和蛋白构象改变等在癌症发生过程中共同发挥作用。其结果将介导原癌基因的激活或抑癌基因的失活，基因的改变将导致细胞异常增生而形成肿瘤(Ref:PMID15763963；IF:4+;Free Radic Res)。高水平氧化应激具有细胞毒性，能诱导细胞凋亡或坏死。但如果氧化应激低水平持续存在，细胞分裂和肿瘤生长就容易发生。

活性氧自由基导致肿瘤产生过程，具有一定的效应-剂量反应关系。急性、高浓度的ROS通过氧化应激作用导致蛋白质、脂质甚至DNA结构改变而引起细胞凋亡坏死；相对中等浓度的ROS暂时性甚至是永久性的导致细胞在其分裂周期中停滞于某一时期，从而通过一系列生理反应而过程最终引导细胞产生分化；慢性、低水平的ROS可促进细胞有丝分裂引起细胞增殖，并且其新生细胞中的基因组不稳定性增加，可诱导肿瘤发生发展。关于乳腺癌、甲状腺癌、胃癌等的研究均表明肿瘤患者体内氧化应激水平较正常人群明显升高，且抗氧化物酶水平明显降低。由此可见，肿瘤患者体内均存在着较正常生理人群更高的氧化应激水平。 

2、氧化应激与肿瘤治疗

虽然大量研究均表明高活性分子可促进肿瘤形成与发展，但高活性分子在抗肿瘤过程中亦可发挥重要作用。研究中表明，急性、高浓度的ROS通过氧化应激作用导致蛋白质、脂质甚至DNA结构改变而引起细胞凋亡坏死。在相同浓度的ROS作用下，正常细胞可耐受，而肿瘤细胞由于胞内ROS浓度更高、细胞结构不稳定对ROS的高易感和氧化应激防御系统缺陷这3个因素，则会倾向凋亡坏死。Huang HL教授等研究发现，卡铂是通过诱导产生高水平ROS，从而激活膜死亡受体Fas(APO-1)通路，并最终促使细胞凋亡(Ref:PMID14603257；IF:9+;Oncogene)。 

3、氧化应激展望   

氧化-还原体系失衡可致细胞毒作用而引发肿瘤细胞凋亡甚至坏死。不同浓度的活性氧水平对细胞产生的作用不同，而同一浓度不同时长的ROS对细胞的作用也不尽相同。如何通过合理地调整肿瘤防治中抗氧化酶的使用、抑癌药物的应用以及放疗射线波型选择及照射时长设定等来合理的调节机体活性氧产生的水平，以此在提升其对肿瘤细胞的杀伤能力的同时降低其对正常组织细胞产生的杀伤作用，将成为未来肿瘤防治科研的最新方向。阐明不同肿瘤氧化应激水平、同一肿瘤不同分期氧化应激水平，对探索肿瘤抗氧化治疗新理论亦具有重大的意义。 

今天的分享就结束了，希望对大家的科研有所帮助。副推是关于内质网应激和氧化应激这两个方向的肿瘤纯生信研究文章，想深入了解不要错过。