亦正亦邪，ROS与ncRNA在癌症中的价值交换

通过活性氧(ROS)诱导细胞凋亡是一种很有前景的恶性肿瘤治疗方法，但由于ROS在细胞中的双面角色给针对ROS的癌症治疗提供了巨大挑战，许多研究者另辟蹊径开始关注ncRNA与ROS的相互作用。因此小编现在要给大家介绍的是一篇发表在Molecular Cancer(IF:27.4)上的综述，深入探讨癌症中ROS-ncRNA作用网络，让我们一起来学习一下吧~

活性氧和ncRNA之间的交互:从癌症编码到药物作用

摘要

由活性氧（ROS）介导的氧化应激（OS）在肿瘤发生发展中起着重要的作用，是癌症的一个新标志。许多研究表明，ncRNA调节多个关键的氧化还原传导途径，比如NF-κB和Nrf2信号传导，因此可能成为癌症治疗的有效靶标。本文从癌的发生、转移和放化疗耐药性的角度探讨了参与癌症进展的ncRNA-ROS网络，以及作为生物标志物和治疗靶点的潜在临床应用。

背景

氧化应激（OS）是体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，而活性氧（ROS）是机体氧化应激时产生的主要分子，包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟基自由基(OH-)、单线态氧(1O2)、臭氧(O3)。ROS来源于内部氧化代谢和外部环境变化，内部主要是氧催化产生，存在于线粒体，过氧化物酶体和内质网中，而外部诱导剂有紫外线辐射、电离辐射和有毒化合物。在氧化应激状态下，过量的 ROS 会破坏DNA、RNA、蛋白质和脂质，导致细胞死亡或引起正常细胞的恶性转化。

近年来，ncRNA引起了人们的广泛关注，越来越多的ncRNA被认为是癌症动力学可能的诊断和预后生物标志物。而ncRNA可以多种方式调节ROS，用于开发基于ROS的治疗靶点和药物，比如CircRNA-101,036通过诱导口腔鳞状细胞癌中的ER应激和大量ROS积累来抑制癌症发展。在本篇综述中，作者从治疗角度系统阐述了ncRNA和ROS在癌症中相互作用的研究进展，以及基于ncRNA的药物在临床中的应用潜力。

癌症中ROS的产生和治疗潜力

一般在肿瘤细胞内 ROS 水平较高，其产生原因是由于在肿瘤微环境中，癌细胞的持续增殖和相对不足的血管生成而过度消耗，引起营养、氧气和生长因子的缺乏。肿瘤细胞葡萄糖剥夺直接导致糖酵解阻滞和ATP合成减少，导致糖酵解相关的抗氧化缺乏症，从而使ROS的产生加快，降解减慢，促使了ROS的积累。而癌细胞强大的抗氧化系统维持癌细胞内适度的ROS水平，以保护细胞免受ROS攻击并促进癌症进展。同时可降低自然杀伤细胞的毒性，增加癌细胞的自我更新能力。它还可以激活NF-κB、TGF-β、JAK2-STAT1、PI3K/Akt/ERK等多种原发病信号通路，激活促癌基因，抑制抑癌因子，促进肿瘤进展，使癌细胞进一步存活。

在调节细胞命运方面，ROS水平存在一个阈值，当氧化还原平衡被打破时，积累的ROS会破坏生物分子并呈现恶性转化，但是进一步升高的ROS水平可以防止癌症发展，甚至导致癌细胞死亡（如图1）。正常细胞、癌细胞和癌症干细胞（CSCs）具有不同的细胞内ROS载量，这可能是潜在的基于ROS 的癌症治疗基础。

图1 ROS在癌症中的产生和治疗潜力

尽管ROS在癌症治疗中显示巨大潜力，但也会引起放化疗过程中感染、贫血、发热等症状。值得注意的是，基于ROS的ncRNA靶向在癌症治疗方面取得了一些令人印象深刻的成就，因此深刻理解ROS与ncRNA之间的串扰将极大地促进基于ROS的药物的发展，并使癌症患者受益。

ROS-ncRNA串扰在癌症发展中的作用机制

在本文中，作者首先探讨了ncRNA与ROS相互作用的详细机制，总结了近年来基于氧化还原信号调控的ncRNA参与癌症发生转移和放化疗耐药性的研究进展。

癌症发生

具有ROS诱导特性的致癌环境因子已被证明是许多患者患癌的主要原因之一，许多研究已经揭示了由ncRNA-ROS轴驱动的癌症发生相关的潜在机制。首先参与氧化还原调节的miRNA在癌症发生中起作用，比如，六价铬和砷会增加ROS依赖性miR-21转录并损害程序性细胞死亡4（PDCD4）的表达，从而诱导下游基因如E-cad，c-myc和uPAR的上调以及随后支气管上皮细胞的恶性转化（图2）。其次lncRNA也与ROS相互作用，比如，c-myc下调的lncRNA转录本IDH1-AS1使IDH1同源二聚化，增强了其酶活性，直接引起α-KG积累和OS及糖酵解阻断，在早期阶段阻止了癌症增殖。另外circRNA也有一定影响，比如circRNA-101,036被鉴定为肿瘤抑制因子，可诱导口腔鳞状细胞癌的ER应激和氧化还原失衡。

图2 ROS与ncRNA在癌症发生中的相互作用

癌症转移

转移是晚期癌症患者治疗的最大障碍之一，目前证据表明，多类型ncRNA协同ROS一起参与上皮-间充质转化（EMT）和癌症转移。比如，MiR-125b在HCC组织中下调，促使线粒体蛋白18kDa（MTP18）表达，导致线粒体裂变，引起大量ROS积累，增加MMP-9表达，直接促进EMT和癌症转移；肺癌细胞的PM2.5暴露显著升高ROS水平，随后上调lncRNA loc146880表达，导致肺癌细胞恶性转移；CircSCAF11过表达在胶质瘤中作为miR-145-5p的海绵抑制了ROS的产生，导致胶质瘤产生和转移。

图3 ROS与ncRNA在癌症转移中的相互作用

癌症放化疗耐药性

放化疗耐药性是癌症患者的主要威胁，逆转放化疗耐药性是一个有待解决的关键瓶颈问题。癌症干细胞（CSCs）是ncRNA-ROS影响癌症放化疗耐药性的一种方式，比如lncRNA H19在HCC组织中上调，其敲低引起OS并通过MAPK/ERK信号传导逆转CD133 + CSCs的化疗耐药性。除了CSCs，ncRNA-ROS也可以通过其他生物过程影响放化疗耐药性，比如MiR-17-3p通过抑制三种主要线粒体抗氧化剂——MnSOD、谷胱甘肽过氧化物酶2（Gpx2）和硫氧还蛋白还原酶2（TrxR2）来提高ROS水平，从而显著增强前列腺癌细胞对IR的敏感性。

除了miRNA，lncRNA及其他ncRNA也参与OS调节的放化疗耐药性。比如lncRNA NLUCAT1通过降低ROS水平促进增殖和侵袭，降低肺癌细胞对顺铂诱导的细胞凋亡的敏感性；CircCCND1在肺癌细胞和患者中显著上调，通过海绵状miR-187-30调节OS，赋予肺癌细胞顺铂耐药性。

图4 ROS与ncRNA在癌症放化疗耐药性中的相互作用

癌症中基于ROS-ncRNA串扰的治疗应用

在针对ncRNA-ROS串扰的临床前研究中，ROS诱导剂和靶向ncRNA或ncRNA药物是两种主要的可药物模式。

ROS诱导剂在癌症治疗中的应用

一些天然或合成化合物，比如异硫氰酸苯乙酯（PEITC）刺激ROS生成，下调miR-27a/miR-20a/miR-17表达，诱导miRNA调节的ZBTB10 / ZBTB4 / ZBTB34表达，抑制胰腺癌细胞中的Sp转录因子从而引起细胞凋亡。另外姜黄素、桦木酸等化合物也可作为ROS诱导剂发挥抗肿瘤作用。

­­OS介导的纳米药物在癌症治疗中由于毒性角度，对正常细胞副作用较少而具有较好前景。比如介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）与细胞膜具有生化相似性，基于ROS可以达到抗癌和抗血管生成的目的。

基于ncRNA的药物在癌症治疗中的应用

大量ROS相关ncRNA被定义为癌症中的治疗剂或靶标，主要包括miRNA，lncRNA和circRNA。miRNA研究得最深入，用抗miRNA寡核苷酸（AMO）去除致癌miRNA和用miRNA模拟物增强内源性肿瘤抑制因子miRNA是两种主要治疗策略，比如使用类似物或药物上调miR-34a沉默OS相关信号通路抑制肿瘤。对于lncRNA，ASOs和RNAi是靶向和抑制致癌lncRNA并改善癌症治疗的两种主要策略。比如LINC00173.v1被发现可促进肺癌的血管生成和发展，在体内研究了针对LINC00173.v1的特异性ASO，揭示了更好的抗癌结果和对顺铂的敏感性增强。针对circRNA的治疗也有一定作用，比如CircMMP9作为氧化还原调节剂miR-124的海绵，加速多形性胶质母细胞瘤（GBM）细胞的生长和转移，circMMP9 siRNA的显著抑制了癌症在体外和体内的生长和转移。

ROS相关ncRNA在癌症患者中的临床应用：诊断价值和治疗策略

鉴于OS相关ncRNA对主要癌症标志的强效作用，许多临床研究都探索了靶向ncRNA的合理性，因此在本部分作者总结了ROS相关ncRNA在癌症诊断和治疗中的临床进展（表1）。

表1 部分ROS相关ncRNA在癌症患者中的临床应用

癌症诊断

大量基于miRNA的临床研究表明了miRNA用于癌症诊断的潜在潜力。比如miR-373作为一种氧化还原调节剂，可促肿瘤产生，在一项关于乳腺癌诊断的临床研究中，miR-373被用作血清生物标志物，用来评估其与临床病理学记录数据，分期，分级和肿瘤受体（NCT04720508）的相关性。

基于lncRNA和circRNA的临床研究较少，但是许多研究仍然在进行lncRNA/circRNA测序以期发现新的生物标志物。比如在神经内分泌肿瘤（NEN）中，在肿瘤组和对照组（NCT04464122）之间进行后续验证后，使用circRNA测序来筛选可能作为诊断和预测生物标志物的候选circRNA。同样，lncRNA测序也可以有益于癌症诊断。考虑到外泌体的可用性和可检测性，两项临床试验试图从肺癌/高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者和健康个体的血浆中提取外泌体RNA，旨在通过下一代RNA测序（NCT03830619，NCT03738319）鉴定多个特异性lncRNA和lncRNA / miRNA生物标志物。

癌症治疗

尽管 miRNA 介导的具有显著抗癌作用的临床前研究已被广泛报道，但相关临床试验的开展较少。比如，MiR-16能够下调OS并抑制多种癌症的进展，在恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌中，miR-16模拟物被包装在靶向表皮生长因子受体（EGFR）特异性抗体的微型细胞中，该抗体在I期研究中表现出可接受的安全性。然而由于安全性或有效性有限，一些基于miRNA的临床试验被终止。

大多数针对lncRNA的研究仍处于临床前阶段，但是基于lncRNA的疗法有望进入临床研究。从本文我们注意到线粒体lncRNA（mtlncRNA）被线粒体DNA特异性转录，反义非编码线粒体RNA（ASncmtRNA）被鉴定为氧化还原传感器，在各种癌症的进展中具有致癌作用。为此，Andes-1537通过用短单链硫代磷酸ASO（NCT02508441，NCT03985072）靶向ASncmtRNA来治疗多种晚期不可切除的实体瘤。I期研究表明，Andes-1537是一种耐受性良好的药物。

此外，一些靶向与 ROS 相关的 ncRNA 的天然化合物已经进入临床并被开发为抗癌剂。比如，白藜芦醇作为氧化还原调节剂，通过激活sirtuin1（SIRT1）和lncRNA调节途径显著降低OS水平并抑制癌症发展。临床试验已用于研究白藜芦醇在结直肠癌（NCT00256334，NCT02261844）和肝癌（NCT02261844）中的治疗效果，这些药物在癌症患者中表现出非常优秀的癌症预防作用。

结论与展望

氧化应激（OS）是一把双刃剑，基于ROS的癌症治疗方法虽然取得一定成果，但也有对正常细胞有副作用等缺点。ncRNA，特别是miRNA和lncRNA，可以在癌症发展和化疗/放疗耐药性中与ROS相互作用。直接开发基于ROS的ncRNA和ncRNA靶向药物可以治愈特定的癌症类型，另外，纳米载体将有望使不同类型的ncRNA可以被包装并快速进入癌细胞（图5），这些都为治愈癌症提供了广阔前景。

图5 开发基于ROS的ncRNA和ncRNA靶向纳米药物的前景

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参考文献

Zuo J, Zhang Z, Li M, Yang Y, Zheng B, Wang P, Huang C, Zhou S. The crosstalk between reactive oxygen species and noncoding RNAs: from cancer code to drug role. Mol Cancer. 2022 Jan 26;21(1):30. doi: 10.1186/s12943-021-01488-3.