六个案例让你收获CAFs源外泌体思路

近年来，肿瘤微环境(TME)因其在肿瘤免疫抑制、远处转移、局部耐药和靶向治疗反应等方面的重要作用而受到越来越多的关注。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境中最重要的成分，它是一类具有细胞来源、表型和功能异质性的基质细胞。由于CAFs在大多数实体瘤中发挥促进/抑制作用，现已成为基质细胞中的关键参与者。先前研究表明CAFs不仅通过经典的旁分泌信号传导机制发挥作用，还可通过外泌体发挥作用。那么CAFs与外泌体能擦出什么样的火花呢？小编总结归纳了CAFs源外泌体对肿瘤恶性行为的具体作用机制研究思路，大家快来学习~

☆本文看点

一、背景知识

二、案例介绍

三、思路总结

四、小编聊一聊

背景知识：

肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)在调节肿瘤进展中起着关键作用。先前的研究表明，癌症相关间质成纤维细胞(CAFs)在功能和表型上与正常组织中的成纤维细胞不同，CAFs已被证明直接影响肿瘤细胞的恶性能力，如增殖、运动、耐药性和内皮细胞向间充质细胞的转变。CAFs由不同的信号通路激活，来源于多个来源的细胞[1]。

肿瘤微环境(TME)中肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)的起源及相关激活途径

CAFs具有各种细胞前体，这可能解释了为什么CAFs是一个异质的细胞群体，这已经被大量的证据所证实。外泌体大家已经不陌生了，外泌体是一种直径在30-200nm的微小囊泡，可由机体各种类型细胞释放，并广泛分布于唾液、血浆、乳汁、尿液等体液当中。另外，我相信外泌体可携带多种蛋白质、mRNA、miRNA参与细胞通讯、细胞迁移、血管新生和肿瘤细胞生长等过程。研究发现，外泌体上可以检测到许多细胞表面膜蛋白，其中一些可用于癌症的早期检测、诊断和预后。

案例介绍

• 文献案例一

CAFs源外泌体miR-320a缺失与肝癌增殖和转移有关[2]

在这项研究中，作者对来自肝癌患者（HCC）的CAFs和相应的癌旁成纤维细胞(PAF)的外泌体进行了microRNA(miRNA)测序。作者发现在CAFs来源的外泌体中miR-320a水平显著降低。利用外源miRNAs，作者证明了间质细胞可以将miRNA转移到肝癌细胞。体内外研究进一步表明miR-320a可通过与其直接下游靶点PBX3结合，抑制肝癌细胞的增殖、迁移和转移，从而发挥抗肿瘤作用。miR-320a-PBX3通路通过抑制MAPK通路的激活来抑制肿瘤进展，从而诱导上皮-间充质转化，上调细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)和基质金属蛋白酶2(MMP2)的表达，从而促进细胞增殖和转移。因此，这些数据表明，CAFs介导的肝癌进展部分与CAFs外泌体中的抗癌基因miR-320a的丢失有关，促进基质细胞来源的miR320a的转移可能是克服HCC进展的一种潜在的治疗选择。

miR-320a在HCC CAFs源外泌体中显著减少

• 文献案例二

CAFs源外泌体miR-3188缺失参与HNC进展[3]

作者的结果表明miR-3188在HNC（Head and neck cancer，头颈部癌）组织的外泌体及癌旁组CAFs中的表达降低。重要的是，miR-3188可以作为控制CAFs与肿瘤细胞相互作用的信号介质。此外，miR-3188还可以通过外泌体从成纤维细胞转移到HNC细胞。进一步的研究表明，外泌体miR-3188通过在体内外直接靶向BCL2而影响HNC细胞的增殖和凋亡。更重要的是，作者还发现负载miR-3188的外泌体在体内显著抑制肿瘤生长。此外，这些数据提示外泌体miR-3188具有抑制HNC生长的潜在治疗价值。

HNC 患者的CAFs源外泌体缺失miR-3188

• 文献案例三

CAFs源外泌体介导的旁分泌miR-34a-5p促进口腔癌细胞增殖和转移[4]

在这篇文章中，作者发现在CAFs来源的外泌体中miR-34a-5p的表达显著降低，成纤维细胞可以将外泌体miR-34a-5p转移到口腔鳞癌细胞中。在异种移植实验中，在CAFs中过表达miR-34a-5p可以抑制口腔鳞癌细胞的成瘤。作者进一步揭示miR-34a-5p与其直接下游靶点AXL结合，抑制口腔鳞癌细胞增殖和转移。并且，在口腔鳞癌细胞中，稳定异位表达的AXL可以恢复被miRNA抑制的细胞增殖和运动能力。miR-34a-5p/AXL轴通过AKT/GSK-3β/β-catenin信号通路促进口腔鳞癌的进展，从而诱导上皮-间充质转化，促进癌细胞转移。miR-34a-5p/AXL轴促进β-catenin的核转位，诱导SNAIL转录上调，进而激活MMP2和MMP9。这些数据有力地提示miR-34a-5p/AXL轴抑制剂可能是治疗口腔鳞状细胞癌的潜在药物。

口腔鳞癌细胞吸收CAF来源的外泌体(miR-34a-5p缺失)

• 文献案例四

CAFs源外泌体介导的miR-93-5p通过下调FOXA1和上调TGFB3增强大肠癌细胞的辐射抗性[5]

FOXA1被发现与降低大肠癌细胞的辐射抗性有关，并被证实是miR-93-5p的靶点。CAFs来源的外泌体中miR-93-5p的含量高于癌旁组正常CAFs来源的外泌体，从而促进SW480细胞的肿瘤细胞增殖、集落形成和抑制细胞凋亡使其免于辐射诱导的凋亡。miR-93-5P可能通过下调FOXA1和上调TGFB3而介导CAFs对SW480细胞的胞外效应。FOXA1能与TGFB3启动子结合，从而抑制TGFB3在核中的积累。此外，含有miR-93-5P的CAFs来源的外泌体增加了SW480细胞在照射后裸鼠体内的肿瘤生长。这些研究并加深了对大肠癌发生和发展的分子机制的理解。并使miR-93-5P有望成为基于miRNA治疗大肠癌的潜在靶点。

FOXA1在大肠癌组织和细胞系中低水平表达

• 文献案例五

去雄激素治疗后，CAFs源外泌体miR-146a-5p丢失与前列腺癌转移有关[6]

与DHT（二氢睾酮，雄激素）处理的CAFs相比，乙醇处理的CAFs的外泌体在去势条件下显著增加了PCA（prostate cancer，前列腺癌）细胞的迁移和侵袭。乙醇处理的CAFs外泌体中的miR-146a-5p水平显著降低。miR-146a-5p的缺失可能通过调节表皮生长因子受体(EGFR)/ERK通路，促进上皮-间充质转化(EMT)，加速癌细胞转移。本研究证实ADT（Androgen deprivation therapy，雄激素剥夺疗法）后CAFs中的外泌体参与了前列腺癌的转移。这些发现代表了前列腺癌激素治疗后转移的新的重要分子机制。此外，增加miR-146a-5p从CAFs的胞外转移可能为接受ADT的PCA患者提供一种抑制转移的新策略。

经ADT后，CAF分离的外泌体miR-146a-5p水平显著降低

• 文献案例六

CAFs源外泌体miR-3656通过ACAP2/PI3K-AKT信号通路促进食管鳞癌的发生发展[7]

食管鳞状细胞癌(ESCC)是最常见的胃肠道肿瘤之一，每年导致近50万人死亡。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境(TME)的主要组成部分，对食管癌的进展有重要影响。最近的证据表明，来源于CAFs的外泌体能够传递调节信号，促进ESCC的发展。在这项研究中，作者比较了肿瘤组织中CAFs分泌的外泌体和癌旁组织中正常成纤维细胞(NFS)分泌的miRNAs的不同组成比例。Hsa-miR-3656的mRNA水平在前外泌体中显著上调。随后，通过比较肿瘤细胞在体外和体内的生长情况，作者发现miR-3656能显著提高食管癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。进一步的靶基因分析证实ACAP2是受miR-3656调控的靶基因，对肿瘤增殖有负调控作用。此外，由外源miR-3656引起的ACAP2的下调进一步促进了PI3K/AKT和β-catenin信号通路的激活，最终促进了食管癌细胞在体外和异种移植模型中的生长。这些结果可能代表了ESCC潜在的治疗靶点，并为临床治疗计划提供了新的依据。

CAFs源外泌体miR-3656促进食管鳞癌的发生发展

研究思路总结：

好了，讲到这里相信大家对CAFs源外泌体对肿瘤恶性行为的具体作用有了一定的了解。然而我们科研领域发文章，靠的是啥？多数时候靠的是通过阅读大量文献的方式按图索骥，然后整理出一种大家通用的、适用的思路。同样的道理，今天研究凋亡很出色，明天转而研究铁死亡或焦亡一样也会很快进入角色。对我们来讲，重要的不仅仅是经验和知识的积累，还一定要总结出一种可以应用的思路才行。

就像是学武功一样，大家首先要学会该种研究方式的通用方法，这些通用方法是大家认可的。而文章能否进入到较高的水平，需要在机制方面下狠功夫，这不仅仅需要有文献的积累，还要有实验的支撑。

小编聊一聊：

好了，今天的科研思路就介绍到这里了，本篇文章主要为大家介绍CAFs源外泌体发文的相关思路，小编相信读完本文，你不仅仅是丰富了相关知识，还收获了一个课题思路。关注我们公众号，还有更多的思路分享。如果觉得小编写的还不错，请给小编一个赞吧~

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参考文献

[1] X. Mao, J. Xu, W. Wang, C. Liang, J. Hua, J. Liu, B. Zhang, Q. Meng, X. Yu, S. Shi, Crosstalk between cancer-associated fibroblasts and immune cells in the tumor microenvironment: new findings and future perspectives, Mol Cancer, 20 (2021) 131.

[2] Z. Zhang, X. Li, W. Sun, S. Yue, J. Yang, J. Li, B. Ma, J. Wang, X. Yang, M. Pu, B. Ruan, G. Zhao, Q. Huang, L. Wang, K. Tao, K. Dou, Loss of exosomal miR-320a from cancer-associated fibroblasts contributes to HCC proliferation and metastasis, Cancer Lett, 397 (2017) 33-42.

[3] X. Wang, X. Qin, M. Yan, J. Shi, Q. Xu, Z. Li, W. Yang, J. Zhang, W. Chen, Loss of exosomal miR-3188 in cancer-associated fibroblasts contributes to HNC progression, J Exp Clin Cancer Res, 38 (2019) 151.

[4] Y.Y. Li, Y.W. Tao, S. Gao, P. Li, J.M. Zheng, S.E. Zhang, J. Liang, Y. Zhang, Cancer-associated fibroblasts contribute to oral cancer cells proliferation and metastasis via exosome-mediated paracrine miR-34a-5p, EBioMedicine, 36 (2018) 209-220.

[5] X. Chen, J. Liu, Q. Zhang, B. Liu, Y. Cheng, Y. Zhang, Y. Sun, H. Ge, Y. Liu, Exosome-mediated transfer of miR-93-5p from cancer-associated fibroblasts confer radioresistance in colorectal cancer cells by downregulating FOXA1 and upregulating TGFB3, J Exp Clin Cancer Res, 39 (2020) 65.

[6] Y. Zhang, J. Zhao, M. Ding, Y. Su, D. Cui, C. Jiang, S. Zhao, G. Jia, X. Wang, Y. Ruan, Y. Jing, S. Xia, B. Han, Loss of exosomal miR-146a-5p from cancer-associated fibroblasts after androgen deprivation therapy contributes to prostate cancer metastasis, J Exp Clin Cancer Res, 39 (2020) 282.

[7] Y. Jin, Q. Meng, B. Zhang, C. Xie, X. Chen, B. Tian, J. Wang, T.C. Shih, Y. Zhang, J. Cao, Y. Yang, S. Chen, X. Guan, X. Chen, A. Hong, Cancer-associated fibroblasts-derived exosomal miR-3656 promotes the development and progression of esophageal squamous cell carcinoma via the ACAP2/PI3K-AKT signaling pathway, Int J Biol Sci, 17 (2021) 3689-3701.