免疫宠儿：T细胞耗竭如何生信

通过昨天小编对T细胞耗竭的分享大家应该已经对它有了一定的了解，没有的话点击查看原文。那么今天以一篇T细胞耗竭泛癌研究为出发点给大家讲讲生信分析T cell Exhaustion还能怎么切入。研究出自温州医科大学的周猛教授团队，于今年的8月发表于《EBioMedicine》杂志，IF：11.2。

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背景

T细胞是抗肿瘤免疫的主要角色，深入了解TME中T细胞耗竭（TEX）异质性是克服TEX，并改善ICB疗效的关键因素。

方法

基于30种癌症的9564个样本进行了TEX亚型的全面泛癌分析（基于文献收集的TEX-specific developmental pathway signature），并对TEX亚型进行多组学和临床特征的刻画。

发现

• 识别了5种TEX泛癌亚型，发现免疫原性肿瘤的特异性TEX模式，高免疫原性肿瘤有更高频率的祖细胞TEX亚型；
  

• TEX泛癌亚型有不同的预后、分子亚型分布、免疫微环境、多组学特征；
• 发现了新的TEX相关基因：TLL1、MYH11（原文可能是笔误了）、P2RY8、PRKD2，基于单细胞队列分析了抗PD-1疗效的关联
• 开发了可以模拟TEX亚型的基因signature，并在单细胞和免疫治疗队列中进行了验证

结果

泛癌中T细胞耗竭的动态进展过程

• a: TEX特异性通路异质性聚类划分5种泛癌TEX亚型
• b: TEX亚型间CYT评分以及T淋巴细胞浸润程度差异
• c: TEX 过程调控因子的表达差异
• d: TEX亚型间TCR、BCR信号强度变化
• e: 5种泛癌TEX亚型生物学特征示意图
• f-g: 不同癌型TEX亚型分布比例;不同TEX亚型中癌型分布比例
• h：不同癌型的亚型中TEX亚型分布比例

TEX异质性对癌症预后的影响

• ab: 泛癌和单独癌型中TEX亚型的OS差异

• cd: TEX亚型中免疫细胞浸润水平与OS的相关性;显著的Th17细胞高低浸润组K-M展示

• d: TEX亚型间TCR、BCR信号强度变化

• e-g: TEX亚型癌症通路活性相关性；负相关的氧化磷酸化、TGF-β、b-chemokine单独展示

Tex泛癌亚型显示出不同的免疫微环境

• a: TEX亚型中干性也正和CD69表达的动态趋势（表征祖细胞样表型和增殖能力）

• c: 不同TEX亚型免疫细胞浸润水平差异（CIBERSOTR 、Charoentong ）

• d：不同TEX亚型间CIBERSOTR 计算的免疫细胞比例差异展示

• d: 不同TEX亚型间先天性免疫细胞和适应性免疫细胞比例展示

• ef: 不同癌型先天免疫细胞浸润比例差异; 三种癌型TEX亚型间CD8+T细胞和先天性免疫细胞的浸润差异

• gh: 不同癌型中基质评分差异；基质评分与CD8+T细胞细胞浸润比例的相关性

Tex泛癌亚型间的多组学特征

• a: TEX亚型SNV和CNV改变圈图

• b: TEX亚型间基因组signature：TMB 、CNA负荷、MSI、BER、MMR、NHEJ、HR 、NER 的差异

• c: 不同TEX亚型间先天性免疫细胞和适应性免疫细胞比例展示

• d: 不同TEX亚型间TEX驱动基因表达、突变、CNV、甲基化特征展示

• ef: 关键的TEX驱动基因PPI互作网络；关键节点在TEX亚型间的表达差异

• g: TEX驱动基因功能、通路富集

构建可以模拟Tex泛癌亚型和预测免疫治疗效果的基因特征

• a-d: 黑色素瘤单细胞聚类得到17个免疫细胞亚群，用TEX驱动基因进行注释识别到了9个TEX簇，进一步筛选进行TEX亚群展示

• ef:  Autoencoder 计算关键TEX 的重要性；筛选模型最优算法（XGBoost胜出）

• g: 基因模型:ML-TEX在训练集和测试集中的AUC和K-M展示

• h: 不同免疫治疗队列中ML-TEX区分的不同TEX亚型间TEX驱动基因表达展示

• i: 不同免疫治疗队列中不同TEX亚型间免疫检查点差异展示、免疫治疗疗效差异

• j: 不同免疫治疗队列不同TEX亚型间生存差异展示

T细胞耗竭泛癌文章到这就结束了，研究中的每个步骤涉及的指标是相当丰富的，11分不容易啊！这时候就有人问了，T cell Exhaustion泛癌都做了那我们还能做什么呢？小编思考良久，有了以下策略：

不一样的预后signature

T细胞耗竭癌症分型的思路感觉已经被这个文章堵的有点死了，小编认为基于这篇文章最后给大家总结的T细胞耗竭相关通路或者marker，通过不同的机器学习方法构建一个可以表征T细胞耗竭程度的预后signature（mRNA、lncRNA、甲基化signature等）思路，再关联代谢表观等方向还是能争得一席之地的。

T细胞耗竭细胞通讯方向

引起T细胞耗竭的原因可能是其他免疫细胞和基质细胞，除了CD8+T细胞耗竭参与已被证实，其他细胞包括：CD4+T细胞、NK细胞、抗原呈递细胞（APC）、B细胞和调节细胞（例如骨髓来源的抑制细胞和调节性T细胞）。且在单细胞热火朝天的现在，因此，T细胞耗竭的细胞通讯方向是个值得探索的方向（文章分享正在安排中，尽请期待！）。

非肿瘤疾病T细胞耗竭分型方向

自身免疫性疾病是由患者的免疫细胞尤其是T细胞攻击自身细胞引起的疾病。目前主要包括系统性红斑狼疮、银屑病、关节炎、1型糖尿病等，全球有超过3亿人受到这些疾病的影响。T细胞耗竭是T细胞不干了，躺平了，那么在自身免疫性疾病中T细胞耗竭又有怎么样的机制或者亚型呢？肿瘤亚型可能不好做了，非肿瘤疾病的T细胞耗竭亚型还是可以的。炎性疾病也是噢！

小编想破脑袋能想到的生信能做的T细胞耗竭方向都在上面了，有自己的想法需要讨论或者有研究相关疾病的宝子们对号入座了

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撰稿  ▎Eric排版  ▎XX

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