孟德尔随机化联合共定位分析的简介
在前期的孟德尔随机化（MR）分析简介中，我们讲述了如何利用公共数据库，探讨恶性肿瘤病因和预后相关的问题！今天给大家介绍孟德尔随机化分析中的针对高端线！随机对照临床试验的平价替代——孟德尔随机分析+共定位分析！为了方便理解，先做一下简单介绍。
药靶标孟德尔联合共定位分析
立即扫码上车
自从2006年全基因组关联分析（GWAS）问世以来，已经经历了多个世代，从单队列时代（5000人左右）到多队列meta分析时代（GWAS meta-analysis；1万-10万）和生物库时代（如UK Biobank 50万人）。如今，GWAS已经正式进入了全球多生物库meta分析的新时代，人数也正式来到了百万级别，各类Post-GWAS分析应运而生。
共定位分析属于Post-GWAS的一项重要工作，旨在GWAS结果的基础上鉴定与表型相关的遗传变异位点。传统的GWAS是将全基因组范围内的常见变异进行关联分析，鉴定与表型相关的信号位点，但其如何通过基因或者通路影响表型很难被阐述。基于此，开发了共定位分析方法，其原理是利用已有数据库公布的QTL位点，结合GWAS summary数据，鉴定与表型相关的QTL位点.在MR后面做的共定位分析，其实最好的结果是两个表型并不在遗传学上共享因果变异，这样才能更有利的证明两个表型之间的因果关系。
首先需要了解的是，传统孟德尔随机化研究会运用大量遗传变异（SNP）来作为工具变量。具有大量的工具变量的表型，使得大多数的孟德尔随机化方法学，比如two-stage least squared, inverse variance weighted, MR-Egger regression等，都能被灵活运用。然而，一些分子学性状[比如基因表达或蛋白质表达通常只有很少的遗传变异能作为工具变量。比如大多数的蛋白质都只有一到两个SNP能作为工具变量。究其原因，传统的暴露，如睡眠，是比较复杂的表型，受到多基因多生物通路的影响，所以和其相关的遗传变异也比较丰富。而分子学性状和人类的基因端非常接近，通常都是基因附近的一些遗传变异（cis QTLs）才会直接影响到该基因或该蛋白质的表达。
共定位的类型包括：1）GWAS和eQTL[基因的表达数量性状位点]共定位；2）GWAS和sQTL[剪切]共定位；3）GWAS和mQTL[甲基化]共定位；4）GWAS和pQTL[蛋白质数量性状位点]共定位；在这个方法中有四个假设：H0: 表型1（GWAS）和 表型2 （*QTL）与某个基因组区域的所有SNP位点无显著相关。H1/H2：表型1（GWAS）或表型2（*QTL）与某个基因组区域的SNP位点显著相关。H3：表型1（GWAS）和 表型2 （*QTL）与某个基因组区域的SNP位点显著相关，但由不同的因果变异位点驱动。 H4：表型1（GWAS）和 表型2 （*QTL）与某个基因组区域的SNP位点显著相关，且由同一个因果变异位点驱动。
所以共定位分析，本质上是在检验第四种的后验概率；基于上面的假设，第四种设想 H4 在统计学上概率越高，越能解释显著信号位点如何影响表型。H4值的范围在0-1之间，0表示概率为0%，1表示概率为100%。后验概率越高越好。一般文献认为0.75~ 0.95的位点是共定位位点。
今天的分享的文章使用的是pQTL，它是一种研究基因型-蛋白质关联的方法。由于蛋白质代表疾病的中间表型，并提供对遗传和非遗传风险因素如何与临床链接的信息。蛋白质水平和DNA序列变异与常见疾病风险等位基因共定位之间的关联可揭示疾病机制，揭示新型药物靶点和生物标记物。pQTL分两类：顺式pQTL（cis-pQTL）为靠近编码蛋白质的基因；反式pQTL（trans-pQTL）距离编码蛋白质的基因较远，通常位于不同染色体上。
此外，蛋白质比其他分子性状更有可能被用作药物靶点，MR分析结合使用pQTL作为IV的共定位将对人类遗传学的广泛社区有价值。如果使用MR分析，结果表明基因变异和蛋白表达水平都能与表型稳健相关，则能验证该蛋白与疾病有因果关系。这是因为，蛋白质表达可能会因为疾病而发生改变，但基因变异却不能。
以pQTL发现为目标的多组学临床队列研究的四个方向：01 发现疾病的致病机制；02 发现新的药物靶点；03 发现药物的新治疗适应症；04 识别临床相关的生物标志物。因为大多数药物都针对的是蛋白质而非基因！虽然许多药物是基于基因组研究发现开发的，但这些药物通常在临床阶段失败，因为它们无法为成功的治疗提供预期的结果。对来自已有药物开发项目的数据评估显示，具有MR分析和pQTL共定位支持的蛋白靶点适应症对更有可能获得批准！蛋白质组的遗传学研究方法在药物靶点筛查上的三大优势：
快速有效地筛查药物对相关疾病的有效性；
通过筛查该药物和其他疾病的关系，有效提示药物的相关副作用；
通过检索现有药物，探索现有药物对其他疾病的医治效果，发现旧药新用的可能性。
药靶标孟德尔联合共定位分析
立即扫码上车
END
不想错过每天的热点和技术欢迎大家添加生信人为星标推荐