Science | 调节所有生命细胞死亡和免疫的关键蛋白！

生物体的先天免疫系统包括一系列的分子、细胞和生理反应，这些反应在应对病原体和来自受损宿主细胞的有害刺激时被迅速调动起来。对动物和植物先天免疫反应的研究发现，进化保守的Toll/白细胞介素-1/抵抗基因（TIR）结构域是参与先天免疫的蛋白质中的一个共同元素（图1）。在动物的先天免疫系统中，TIR结构域提供了Toll样受体（TLRs）和白细胞介素-1受体（IL-1Rs）的信号基序。这些TIR结构域作为支架，用于组装信号复合体和转导防御反应，包括激活核因子kappa B（NF-κB）信号和干扰素的产生。哺乳动物TIR蛋白复合物的激活也刺激了功能性免疫细胞中的有氧糖酵解。在植物中，TIR结构域通常存在于与核苷酸结合的富含亮氨酸重复受体（NLR）蛋白的氨基末端（图1）。典型的植物NLR拥有一个核苷酸结合位点（NBS），富含亮氨酸的重复（LRR）结构域和一个TIR结构域或位于其N端的卷曲螺旋（CC）结构域，分别产生了TNLs和CNL。NLRs是植物先天免疫系统中关键的细胞内受体，在结构上与动物的NLR蛋白相似，后者通过寡聚成炎症体发出信号。在应对病原体和内源性危险信号时，植物NLR会触发快速的免疫反应，启动转录重编程，阻止病原体的生长，往往最终导致局部细胞死亡。TIR结构域在一些真菌和原生动物的基因组中也有编码（更少），其功能仍有待阐明。最近，TIR域蛋白被发现广泛存在于细菌和古细菌中（图1）。这些细菌蛋白的最初特征表明，它们作为毒力因子在哺乳动物宿主中干扰TLR信号的功能，但最近的工作也确定了细菌抗噬菌体防御中的细胞内信号作用。因此，TIR结构域的免疫功能在不同的系统中被发现。

图1. 整个生命树上的不同的TIR结构域蛋白共享相关的酶功能，以调节细胞死亡和免疫力

2022年7月7日，国际顶级学术期刊Science发表了美国科罗拉多州立大学Marc Nishimura和北卡罗来纳大学教堂山分校Jeffery Dangl（一年内两篇Science一篇Nature！北卡教堂山分校Dangl团队在植物免疫和微生物组领域取得重大突破！近5年50篇高水平文章！Jeff Dangl院士团队在植物微生物互作领域取得重大进展！）等人的最新相关研究成果，题为Shared TIR enzymatic functions regulate cell death and immunity across the tree of life的综述论文。

在20世纪，研究动物和植物信号通路的研究人员发现了一个在各种先天免疫系统中共享的蛋白质结构域：TIR结构域。TIR结构域在一些蛋白质结构中被发现，并被定义为在动物先天免疫和发育信号通路中介导蛋白质-蛋白质相互作用的适应因子。然而，对动物神经退化的研究，以及随后在植物、细菌和古细菌系统中的突破，揭示了TIR结构域拥有酶的活性。科研人员提供了一个TIR功能的综述，以及各种相关的TIR酶解产物在进化的不同免疫系统中的作用。这些研究最终可能指导跨越生命之树的干预措施，从治疗人类神经退行性疾病和细菌感染，到预防植物病害。

图2.瓦勒变性途径的工作模型

图3. NAD+合成和TIR介导的NAD+降解的选择途径

图4. 细菌TIR NAD酶在抗噬菌体、中止性感染防御程序中的作用

图5. 细胞内植物免疫受体的途径

图6. TIR蛋白低聚物的策略

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