浙大申有青教授：基于细胞内解体型硫鎓聚合物的基因输送系统
阳离子聚合物被广泛作为非病毒载体用于基因输送，它基本上都是含季铵离子或氨基（氨基在水溶液质子化为季铵盐）的大分子。对于基因输送，聚合物含有的阳离子基团是把双刃剑：一方面，聚合物通过阳离子中和DNA的负电荷并将其压缩成阳离子聚合物/DNA复合物纳米颗粒，从而保护DNA不被降解并促进细胞摄取；另一方面，通过大量正/负电荷协同静电相互作用形成的复合物纳米颗粒在热力学上非常稳定，进入细胞后不能快速解离释放出DNA、使DNA进行转录。同时，阳离子聚合物也有可能与转录产生的mRNA结合，干扰蛋白质翻译过程。目前采用的解决办法是使聚合物能够响应细胞内的某些生理特点如pH、酯酶、ATP、GSH还原、ROS氧化或外部刺激如光照等、在细胞内降解成寡聚链，减少与质粒DNA的结合能力。但这些含季铵离子或氨基的寡聚链仍带有正电荷、仍有可能干扰转染过程。
为了解决这一问题，浙江大学化工系生物纳米工程中心申有青课题组设计了一类能够在细胞内完全解体为不带任何电荷的硫鎓型阳离子聚合物，发表于Adv. Funct. Mater. 2017. doi: 10.1002/adfm.201606826。
这一类细胞内解体型硫鎓聚合物结构中含有邻位苯硼酸/酯和硫鎓结构单元。复合物纳米颗粒从内含/溶酶体逃逸后，在肿瘤细胞内较高ROS水平下，聚合物上的硼酸/酯氧化形成酚基并进一步发生消去反应。与含胺类/季铵盐的阳离子聚合物结构不同，该聚合物能降解形成不带电荷的硫醚小分子，失去与DNA的结合能力，不仅能快速释放DNA，还能避免干扰基因转染过程，从而具备高效的基因表达能力和低细胞毒性。通过细胞层面上的转染实验，研究者最终筛选出了一种在有血清条件下仍具有高效基因输送能力的载体（基因表达能力比经典阳离子聚合物聚乙二亚胺bPEI25k高2个数量级）。该载体携带自杀基因TRAIL治疗腹腔瘤，表现出优秀的抑瘤效果。
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