南开大学张拥军教授课题组工作有望使男用避孕药棉酚起死回生
人口和环境问题是人类面临的重大问题。口服避孕药是避孕的有效方式，但市场上的避孕药全部是女用避孕药。迄今为止，还没有一个男用避孕药成功上市。
实际上人们曾在男用避孕药方面进行了大量的研究，但都以失败告终。棉酚就是其中的一个例子。（分子式如下图所示）它是从棉籽中提取的一种天然产物。我们中国科学家首先发现了它的抗生育效果，并在上世纪七八十年代进行了近万例临床试验，结果表明这个药物具有良好的抗生育效果，并在当时引起全世界的广泛关注。但临床试验也发现它有两个副作用，一个是可能出现低血钾症，另一个是可能出现无精子不可逆现象。由于这两个严重副作用，1986年武汉国际棉酚会议宣布终止棉酚的临床实验，从此棉酚作为男用避孕药的研究陷入低谷。
为了挽救这一药物，科学家进行了大量努力，希望提高棉酚的抗生育效果并同时降低其毒副作用。一些科学家希望通过结构修饰达到这一目的，但合成的棉酚类似物的抗生育效果无一超过棉酚本身。一些中国科学家曾提出低剂量棉酚合并激素给药的方法，但棉酚剂量仅能降低一半。尽管如此，薛杜普院士仍认为这一努力使棉酚作为安全有效和可逆的男用节育药露出了一线曙光。
南开大学张拥军教授课题组最近提出，利用零级释放药物载体实现棉酚零级释放，可能是提高棉酚的抗生育效果并同时降低其毒副作用的有效途径。零级释放药物载体可始终以恒定的速度释放药物，因此可将药物浓度始终维持在治疗窗口之中，这样就能最大限度地发挥药物的治疗作用，同时最大限度地减轻它的毒副作用。因此零级释放药物载体被认为是最理想的药物释放载体。
利用他们最近发展的零级释放技术（Biomacromolecules, 2015, 16(7), 2032-2039; Soft Matter, 2016, 12(4), 1085-1092; Scientific Reports, 2017, 7(1), 5524），他们将棉酚和PEG组装成层层组装膜，成功地实现了棉酚的零级释放。下图所示为体外释放实验结果，可见棉酚的释放完全符合零级释放动力学，其释放速度全程维持不变，直到全部药物被释放完为止。
将载体埋植在大鼠皮下进行体内释放研究，结果表明，这一载体可使血药浓度长时间保持恒定。例如30层膜可维持血药浓度恒定长达~20天，表明体内药物释放也符合零级释放动力学。
和先前的口服给药相比，零级释放的血药浓度比口服峰值血药浓度低2个数量级（~35 ng/mL vs 3.6 µg/mL（单次口服10mg/Kg））。其剂量约为~0.44 mg/Kg/day，比口服起效剂量（25mg/Kg/day）低50多倍。尽管剂量如此低，零级释放给药的抗生育效果却优于25mg/Kg/day的口服给药。如下图所示，大鼠性器官重量及精子活动度都明显下降，显示零级释放大大提高了棉酚的抗生育效果：
他们进一步研究了给药期间大鼠血钾浓度变化，结果显示血钾浓度基本维持恒定，表明零级释放可避免低血钾症状的出现。（下图A）更重要的是，经过一段时间的恢复，大鼠性器官重量（下图B、C）及精子活动度（下图D）都完全恢复，显示零级释放可能可以解决棉酚抗生育作用不可逆的问题。
这些结果表明，利用零级药物释放技术，不仅可大大提高棉酚的抗生育作用，而且由于剂量的极大降低，可大大减轻其毒副作用。利用这一新技术可望使这一药物起死回生。
这一工作以“Zero-Order Release of Gossypol Improves Its Antifertility Effect and Reduces Its Side Effects Simultaneously”为题发表于Biomacromolecules, 2018, 19 (6),1918–1925。论文的第一作者为硕士研究生温娜。通讯作者为关英副教授、孟庆斌副研究员（军事医学科学院毒物药物研究所）和张拥军教授。
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biomac.7b01648
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