中科院戴建武再生医学研究团队《Adv. Mater.》：微环境控释型生物材料修复心肌损伤取得新进展

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心肌梗死（MI）是由冠状动脉闭塞缺血、缺氧所导致的不可逆的心肌损伤，是目前世界范围内心血管死亡和致残的主要原因。心脏缺血导致心肌细胞大量死亡，同时局部上调的基质金属蛋白酶（MMPs）降解心脏细胞外基质（ECM），降低组织力学性能，导致梗死区域心室壁逐渐变薄，整体扩张，加速心功能恶化。原位恢复梗死区域的血供，减轻ECM降解成为治疗心肌梗死的潜在手段。研究证明心肌内注射生物材料和生物活性因子（如血管生成因子或MMP抑制剂）利于心肌梗死后心功能的恢复，然而，目前仍没有活性分子可同时实现在心肌损伤部位促血管新生及MMP抑制双重功能。此外，心肌损伤随着时间的推移表现出可变的疾病活动，伴有病情加重和低疾病活动期。现有的心肌内药物递送系统提供持续的药物释放，而与疾病活动无关，这可能导致局部在高或低疾病活动期的次或超治疗药物水平。因此发展一种疾病微环境响应的药物递送系统，将控制药物的释放以配合疾病的活动，实现按需释放，才有可能达到最佳的治疗效果。

针对心肌损伤微环境的特点，戴建武研究团队设计了一种微环境控释型功能化胶原水凝胶，它包含一种全新的生物大分子（GST-TIMP-bFGF），不仅可以抑制MMP活性减轻心肌ECM降解，而且可以响应心肌梗死微环境释放碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）促进血管新生。

图1. MMP响应性水凝胶制备及药物在大鼠MI模型损伤部位释放过程的示意图。(A)重组蛋白表达法制备GST-TIMP-bFGF。(B)采用化学交联法将GSH修饰到胶原凝胶上，得到Gel-GSH。(C)将GST-TIMP-bFGF 与Gel-GSH 混合，通过GST 和GSH实现材料和因子的特异结合。(D)心肌梗死大鼠心肌内注射混合水凝胶。(E)在损伤微环境中，MMP-2/9降解底物肽TIMP，释放bFGF，实现血管生成和抑制MMP的双重功能。

微环境控释的实现以生物活性因子与生物材料的结合为前提。谷胱甘肽巯基转移酶（GST）标签蛋白与谷胱甘肽（GSH）之间酶与底物的特异性作用可实现GST标签蛋白与GSH的特异结合。团队采用GST标签载体融合表达生长因子，提高了生长因子与交联GSH胶原生物材料的结合能力。为进一步实现MMP抑制及MMP响应性释放，又将MMP底物短肽(TIMP)插入GST标签与bFGF之间，构建全新的生物大分子GST-TIMP-bFGF，通过体外和体内实验证明生物材料加载GST-TIMP-bFGF重组因子能够抑制MMP活性，响应MMP-2裂解释放高活性bFGF。

图2. GST-TIMP-bFGF/胶原-GSH的bFGF结合能力及MMP响应性释放分析。(A)GST-TIMP-bFGF与胶原-GSH体外结合的实验流程。(B) bFGF、GST-bFGF 、GST-TIMP-bFGF与胶原-GSH的结合曲线。(C)GST-TIMP-bFGF 与胶原、胶原-GSH 的结合曲线。(D)MMP介导的bFGF 在体外不同时间点的累计释放。(E)体外释放bFGF 的相对生物活性。(F-G)心肌梗死后不同时间点MMP-2表达的Western blot及其定量分析。(H)MMP响应性水凝胶在体内不同时间点释放bFGF的累积量。

团队将GST-TIMP-bFGF/胶原-GSH的智能水凝胶注射到大鼠心肌梗死部位，通过HE、Masson、免疫组织化学染色、小动物心脏超声等方法综合评价功能水凝胶对心肌梗死的治疗效果。研究结果表明，功能水凝胶通过抑制MMP活性及生长因子按需释放，可以增加损伤组织血管化，减轻心脏重构，明显改善心功能。这种材料有望成为治疗缺血性心脏病的新手段，同时由于MMP在多种损伤中高表达以及GST-GSH系统的灵活便捷特点，此特异结合及微环境控释技术有望拓展应用于多种材料及生长因子缓释，促进不同组织再生。

图3. 注射MMP响应性水凝胶后30天心功能明显改善。(A)心肌梗死大鼠心肌内注射MMP响应性水凝胶。(B)各组代表性心脏超声图。(C)舒张末期左室内径。(D)收缩末期左室内径。(E)左室短轴缩短分数。(F)射血分数。

该研究结果于2019年8月13日在线发表于Advanced Materials （DOI：10.1002/adma.201902900）。论文的第一作者为中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所博士后范彩霞，共同第一作者为中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所博士生施家佳，通讯作者为戴建武研究员，共同通讯作者为中国科学院遗传与发育生物学研究所赵燕南副研究员。该工作得到中国科学院重点部署项目《组织器官再生与损伤修复，ZDRW-ZS-2016-2》的支持。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201902900

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