华中科技大学杨祥良教授、李子福教授课题组：肿瘤血管靶向智能纳米药物领域取得系列成果

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8月21日，国际顶级化学综合期刊Accounts of Chemical Research (化学研究述评) (影响因子21.661) 在线发表了华中科技大学生命学院国家纳米药物工程技术研究中心杨祥良教授和李子福教授课题组的综述论文，题目为《肿瘤血管靶向智能纳米药物》 (Smart Nanotherapeutic Targeting of Tumor Vasculature)，标志该课题组及合作团队在肿瘤血管靶向智能纳米药物取得系列成果。

高度紊乱的血管系统是恶性实体肿瘤的共性特征，肿瘤血管靶向治疗已成为肿瘤治疗领域的重要组成部分，多种肿瘤血管靶向药物也应运而生，有些（如贝伐珠单抗）已经获批上市。然而，目前用于肿瘤血管靶向治疗的小分子或抗体药物面临疗效低、毒副作用大等临床挑战。与小分子和抗体药物相比，智能纳米药物具备更多的优势：利用靶向配体分子（如多肽和抗体）对纳米药物的表面进行功能化修饰，纳米药物能够精确地靶向肿瘤血管内皮细胞，从而减少脱靶效应，提高抗肿瘤效果；纳米载体可以同时携带多种抗肿瘤药物，实现时/空间精准同步抗肿瘤综合治疗；可以将治疗药物和分子影像对比剂整合到一个纳米载体，实现肿瘤血管的诊疗一体化；纳米药物可以实现肿瘤微环境刺激响应智能释药，定点清除肿瘤。因此，使用智能纳米药物靶向肿瘤血管治疗前景广阔。

该综述论文基于生命学院杨祥良教授团队和国家纳米科学中心聂广军教授团队的前期工作，提出看似矛盾实则不矛盾的肿瘤血管堵与疏的调控策略。堵的目的是为了切断肿瘤细胞营养与氧气的供给，疏的目的是为了提高抗肿瘤药物的递送效率与疗效。杨祥良教授团队研制出一种温敏纳米凝胶实现肝癌高效与特异性栓塞，并提出使用高压氧治疗降低肿瘤血液黏度、增强血流灌注、克服肿瘤力学微环境屏障、提高纳米药物递送效率和抗肿瘤疗效。在肿瘤血管堵的调控策略方面，聂广军教授团队首次构筑出装载凝血酶的DNA纳米机器人实现肿瘤部位超选择性原位血栓生成、掐断肿瘤细胞营养与氧气的供给，发展了肿瘤部位酸响应纳米药物摧毁肿瘤补给血管。在肿瘤血管疏的调控策略方面，聂广军教授团队研制出肿瘤微环境高表达基质金属蛋白酶响应纳米药物选择性清除肿瘤相关血小板、提高肿瘤血管通透性与抗肿瘤药物瘤内富集量，构建了肿瘤部位酸响应纳米药物递送小干扰RNA敲除肿瘤血管上皮细胞关键蛋白、使肿瘤血管正常化。这6种肿瘤血管调控策略都取得极为显著的抗肿瘤疗效。

经导管动脉栓塞（TAE）是一种在医学影像设备的引导下，通过导管选择性地将栓塞剂注入靶动脉，以阻断靶动脉进行肿瘤治疗的技术。TAE被认为是一种革命性的肿瘤治疗方法，其疗效迅速，并发症发生率低，且易于与其它治疗方法结合。例如，TAE与化疗药物的结合，也被称为经导管动脉化疗栓塞（TACE），是不可切除肝细胞癌（HCC）一线姑息疗法的金标准治疗方案。但是，目前TAE和TACE临床疗效严重受限于血管栓塞剂。临床上广泛使用的固体栓塞剂（包括明胶海绵、聚乙烯醇微颗粒、海藻酸钙微球）和液体栓塞剂（包括无水酒精和碘油）都有明显的缺点：固体栓塞剂具备较好的栓塞性，可以栓塞肿瘤大血管但很难同时实现末梢血管栓塞；液体栓塞剂具备较好的流动性，可以栓塞肿瘤末梢血管但面临栓塞强度较低的问题。这些栓塞剂无法同时兼顾栓塞性和流动性，栓塞不足常引起肿瘤血管再通和肿瘤内血液循环，最终导致肿瘤的复发和转移。受血液凝固级联反应的启发，杨祥良教授和赵彦兵教授课题组与协和医院郑传胜教授合作，2011年基于聚（N-异丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯）（PIB）研发了一种智能纳米凝胶。该纳米凝胶展示出独特的温度触发的溶胶-凝胶相转变过程，可实现肝癌大血管和末梢血管永久性同步栓塞。这种新型血管栓塞剂PIB纳米凝胶有效的解决了介入治疗流动性和栓塞性的矛盾。团队研制拥有自主知识产权、效果显著优于现有国内外产品的新型肝癌介入栓塞材料，近10年在Advanced Functional Materials、Theranostics、Journal of Controlled Release等高水平杂志上发表论文近20篇。更重要的是，该团队掌握核心材料的小试、中试及放大生产的工艺研究、验证及质量控制的关键技术，有望打破我国肝癌介入治疗严重依赖进口碘油的卡脖子现状。

为促进侵袭与转移，肿瘤发展出一种独特的血管新生模式，通过在已有的毛细血管上萌芽形成新的血管。这些新生血管迂曲、渗漏，结构完整性差，内皮细胞间隙大，平滑肌细胞缺失，周细胞和基底膜覆盖不全。与正常的血管系统不同，肿瘤血管中的血流并不总是沿着固定的、单向的轨迹流动；并非所有的血管都灌注良好，血流可能在短时间内通过同一根血管走不同的路径，甚至在相反的方向流动。肿瘤血管结构和功能性异常导致蛇形血流和灌注不良，形成一种独特的微环境（肿瘤微环境；TME），表现为乏氧、高凝和免疫抑制。杨祥良教授和李子福教授课题组巧妙的利用临床常用的高压氧治疗降低肿瘤血管中血液黏度、提高血流灌注、改善肿瘤微环境、显著增强纳米药物抗肿瘤疗效，相关研究工作发表在Advanced Science。

李子福教授为该论文第一作者，杨祥良教授为共同通讯作者，共同通讯作者还包括国家纳米科学中心李素萍教授和聂广军教授。华中科技大学为第一作者单位。该论文得到了国家重点研究计划项目、国家自然科学基金以及华中科技大学学术前沿青年团队的资助。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.9b00283

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