南开大学余志林研究员课题组:细胞微环境适应性多肽纳米结构助力肿瘤治疗
鉴于多肽分子的良好生物兼容性以及潜在蛋白质生物功能,南开大学化学学院余志林研究员课题组长期从事探索多肽组装新机制的建立,开发多肽超分子聚合物功能材料。为了解决多肽可控自组装过程中序列设计中构象不明确的难题,该课题组提出基于建立多肽基元相互作用界面而设计多肽模块(Peptide Tectonics)的组装策略,提高多肽自组装设计效率。该组装策略从驱动组装的热力学上对不同多肽组装板块加以分类,有助于理解和设计具有单一或者不同构象片段的多肽纳米结构,推动多肽超分子聚合物的精确合成和多肽功能材料的开发。
以此策略为指导,该课题组构建了由pH响应性4-氨基脯氨酸酰胺键的顺反异构化调节的五肽组装体,构筑肿瘤微环境响应的适应性纳米药物体系(TMAS),用于提高药物递送并增强光动力治疗。由于具有良好的药代动力学和肿瘤组织靶向性,纳米药物已被广泛用于癌症治疗。然而大量临床试验表明,纳米药物递送效率仍然有待提高。尽管现有策略可以利用不同的响应性机制来调节药物递送,但在整个递送过程中优化各个阶段的药物细胞摄取仍然具有挑战性,其中包括延长药物血液循环,增加肿瘤部位积累,促进肿瘤组织深部渗透,以及最终增强药物在癌细胞中的滞留。该课题组构筑的TMAS体系以高纵横比的超螺旋结构存在与血管中,提高血液循环,而肿瘤微环境的弱酸性特征诱导TMAS体系发生形貌转变生成纳米颗粒,促进肿瘤渗透及细胞摄取,最后达到细胞质中形成纳米纤维以提高细胞滞留,进而全面优化药物递送。
受到天然蛋白质中脯氨酸酰胺键顺反异构导致构象转变的启发,该工作利用固相合成法制备含4-氨基脯氨酸的五肽FF-Amp-FF分子(AmpF),其中所包含的脯氨酸酰胺键能有效改变多肽作用界面,进而调控多肽纳米结构特征。当反复调节溶液pH值至在中性和弱酸性之间时,脯氨酸酰胺键将发生顺反异构化,进而诱导五肽AmpF进行超螺旋结构和纳米颗粒的可逆自组装。该方法与经典非共价相互作用的构象调控的方式不同,酰胺键顺反异构对多肽构象调控灵敏性高且易于定量检测,推动建立具有明确构效关系的多肽纳米结构功能体系。
随后该工作利用AmpF及其包含光敏剂Chlorin e6的衍生物(AmpF-C)进行共组装创建TMAS体系。在细胞摄取途径中,该体系发生适应细胞摄取过程中pH梯度变化的形貌转变。研究表明TMAS纳米药物可延长动物体内循环时间并改善肿瘤部位积累。除优化细胞吸收外,TMAS体系的形貌转变还进一步提高细胞内ROS水平,从而提高PDT肿瘤治疗效果。因此TMAS体系有望为未来癌症治疗的药物递送体系提供新的思路。
相关工作分别以标题‘Peptide Tectonics: Encoded Structural ComplementarityDictates Programmable Self-Assembly’和‘Proline Isomerization-Regulated Tumor Microenvironment-Adaptable Self-Assembly of Peptides for Enhanced Therapeutic Efficacy’发表在Advanced Science(DOI: 10.1002/advs.201802043)和Nano Letters(DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b03136)上。该课题组工作得到了国家自然科学基金,天津市自然科学基金,以及南开大学相关基金的资助。
文献链接:
https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.201802043
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.9b03136
相关进展
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