南京大学胡勇教授课题组和蒋锡群教授课题组合作《Adv.Mater.》综述：辅助纳米药物载体逐级克服生理性/癌症病理性屏障的策略

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近日，南京大学现代工程与应用科学学院生物医学工程系胡勇教授课题组和南京大学化学与化工学院高分子化学专业蒋锡群教授课题组应邀撰写了题为“Recent Advances in Nanostrategies Capable of Overcoming Biological Barriers for Tumor Management”的综述性文章，系统性探讨了辅助纳米药物载体逐级克服生理性/癌症病理性屏障的策略。该综述于10月30日在线发表于Wiley旗下材料学专业期刊Advanced Materials （DOI：10.1002/adma.201904337）。胡勇教授和蒋锡群教授为本文的共同通讯作者，现代工程与应用科学学院2015届的霍达博士为本文的第一作者。

本文主要聚焦纳米药物从接触肿瘤组织开始至富集于癌细胞内与特定靶点所作用的全过程中所可能遭遇的生理性/病理性屏障以及近年来所发展的应对策略。从组织和细胞两个层面分别讨论了纳米药物需要克服的生理屏障。

组织层面潜在屏障

1. 肿瘤代谢废物积累造成的高间质压力

后果：高压力微环境抑制了纳米材料向肿瘤深层渗透

解决策略：

• 促进肿瘤血管正常化，促进代谢废物清除

• 引入形态可变性纳米载体 （肿瘤触发尺寸坍缩 versus 集束炸弹型纳米载体）

• 以生物质作为载体，利用其天然靶向性克服间质压力

2. 癌细胞及细胞外基质导致的固体压力

后果：形成物理性屏障抑制纳米材料的瘤内输运

解决策略：

• 抗细胞间质治疗-化疗序贯治疗

• 透明质酸酶/胶原酶与化疗药物共同递送，程序性释放

3. 乏氧性肿瘤微环境

后果：显著削弱光动力治疗/放射线等氧依赖型疗法对于癌细胞杀伤

解决策略：

• 化疗/光动力治疗/射线增敏剂与氧气的共同递送

• 以肿瘤代谢废物为原料原位制造氧气缓解乏氧

• 抑制癌细胞经由氧化磷酸化的氧消耗

• 乏氧微环境激活型化疗药物

4. 药物载体激励源低组织穿透

后果：纳米药物无法被充分激发，显著影响药效

解决策略：

• 利用化学发光/切伦科夫辐射从瘤内激活纳米载体

• 以X射线为光动力治疗的激励源

• 采用微波辐射引发深层组织热疗

细胞层面潜在屏障

1. 内吞障碍

后果：纳米材料被排除于细胞外，释放的药物无法作用与预定靶点

解决策略：

• 主动调控蛋白冠效应，构建细胞内吞有利型蛋白冠

• 调控纳米载体结构，增强材料-细胞膜结合力

2. 溶酶体逃逸

后果：载体内负载蛋白/小分子药物被降解或材料经由溶酶体介导的外排而清除

解决策略：

• 引入溶酶体膜穿透性配体

• 引入局部电荷促进纳米材料穿膜

• 借鉴病毒溶酶体逃逸思路

3. 细胞内短滞留期

后果：载体在药物释放前被细胞所清除

解决策略：

• 经由癌细胞高表达酶促进载体在细胞内实现自组装，增大尺寸

• 载体与细胞内细胞器产生正交反应

• 载体形态由各向同性转为各向异性，抑制外排

4. 凋亡抗性

后果：诱导程序性死亡为主的纳米药物药效被抑制

解决策略：诱导非凋亡型死亡如铁死亡，程序性坏死及自噬等

5. 多药耐药性

后果：细胞胞浆内药物浓度显著低于致死剂量

解决策略：

• 引入siRNA或小分子药物外排泵抑制剂协同化疗

• 耗竭细胞内ATP，抑制药物外排泵工作

• 在特定细胞器实现药物释放

该论文系统的讨论了纳米药物从到达肿瘤组织开始至在细胞内成功发挥药效过程中可能遭遇的屏障及相应的对策。目前对于这些屏障对于纳米载体发挥药效的抑制效果尚无定论，依据肿瘤发病部位以及病变进程的差异，每一种生理学/病理学屏障均可能扮演关键性角色。如无实体形态的血液系统癌症更应当关注纳米载体对于癌变细胞的识别能力，而对于应用于胰腺癌治疗的纳米载体而言，其克服肿瘤间质的能力尤为重要。依靠现有技术，尚无法在合理成本范围内开发能够克服前述所有屏障的纳米药物，因此，因病制宜的构建个性化纳米载体是未来纳米药物走向临床需要遵循的一个原则。同时，目前针对癌症疾病发展过程中出现的屏障效应所设计的药物载体也为具有相似病理学特点如炎症，感染等疾病的治疗提供了参考。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.201904337

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