大连理工大学王忠刚教授课题组在抗肿瘤纳米药物高分子载体研究领域取得进展

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化疗是目前癌症最重要的治疗手段之一，但化疗药物普遍存在半衰期短、副作用大和耐药性差等缺点。高分子药物载体具有对化疗药物进行增溶、增加药物在血液中的循环时间和能够靶向投放药物等优势。如何进一步有效提高聚合物载体载药量、实现抗肿瘤药物在病灶处的更精准释放，是当前高分子药物载体材料研究急需解决的问题。

最近，大连理工大学王忠刚教授课题组设计合成了以刚性四苯基硅烷为核的星型四臂两亲性嵌段共聚物（BDSPFs）。该聚合物疏水段聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯和亲水段聚乙二醇通过二硫键链接，两嵌段的长度比系列可调，且每个臂的端基被叶酸封端，由此得到的高分子药物载体同时具有pH/还原双响应和叶酸主动靶向功能（图1）。

图1. 四苯基硅烷为核的星型四臂聚合物、自组装及纳米载体药物输送示意图。

所制备聚合物的临界胶束浓度低达1.03 mg/L，胶束的平均粒径在103-143 nm，而且当胶束浓度由1 mg/mL稀释至 0.01 mg/mL以及时间延长至24小时后，其粒径和分布变化不大，表现出优异的胶束稳定性（图2）。

图2.三种聚合物的临界胶束浓度(a), BDSPF-1胶束在不同浓度下的粒径变化(b), BPSPF-1胶束在不同时间的粒径变化(c)。

实验结果表明：该聚合物胶束的最大阿霉素载药量可达32.3%。由于聚合物中同时引入了具有还原响应的二硫键和pH响应的叔胺基团，其双功能协同作用显著加快了在模拟肿瘤环境下药物的释放速率，10小时药物释放量接近60%。此外，星型聚合物四个臂用叶酸分子封端后赋予药物载体主动靶向能力。激光共聚焦显微镜显示：与修饰前的药物载体（DOX@BDSP-1）相比，经叶酸修饰后，DOX@BDSPF-1的癌细胞药物累积率明显增加（图3）。

图3. DOX@BPSPF-1、DOX@BPSP-1的CLSM图(a)和流式细胞仪分析结果(b)。

体外毒性实验表明：聚合物空胶束在100 mg/L与Hela细胞共培养48小时后，细胞存活率仍在90%以上，说明聚合物本身对Hela细胞无明显细胞毒性；而当DOX浓度达到10 mg/L时，DOX@BDSP-1的肿瘤抑制率与纯抗癌药物阿霉素相当，且经叶酸修饰后的DOX@BDSPF-1对癌细胞的抑制作用比修饰前DOX@BDSP-1显著增强（图4）。

图4.聚合物空胶束(a)和载药聚合物胶束DOX@BPSPFs(b)中48小时 Hela细胞的存活率；叶酸修饰前后载药聚合物胶束48小时Hela细胞存活率对比(c)。

该研究成果近期以“Tetraphenylsilane-Cored Star-Shaped Polymer Micelles with pH/ Redox Dual Response and Active Targeting Function for Drug Controlled Release”为题发表在美国化学会刊物Biomacromolecules上 (Yingqi Shang, Nan Zheng, Zhonggang Wang*, Biomacromolecules, DOI: 10.1021/acs.biomac.9b01472)。论文的第一作者为大连理工大学化工学院博士生尚应琦，通讯作者为大连理工大学王忠刚教授。研究工作得到了国家自然科学基金委的资助。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biomac.9b01472

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