中科院戴建武再生医学团队：调控免疫微环境的水凝胶促进全横断脊髓神经损伤再生修复

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脊髓损伤修复是世界性的医学难题，每年有超过30万的脊髓损伤病例。脊髓损伤后发生一系列生理及病理反应在损伤部位形成一个不利于神经再生的微环境。

脊髓损伤后小胶质细胞作为脊髓固有的天然性免疫细胞快速激活，激活的小胶质细胞/巨噬细胞可以持续性地处于活化状态，分泌大量的促炎因子参与形成损伤后的再生抑制微环境进而阻碍脊髓损伤的修复。因此，如何调控脊髓损伤中小胶质细胞/巨噬细胞介导的持续性促炎反应是重塑脊髓损伤再生微环境的一个重要策略。

中科院遗传发育所戴建武研究员再生医学研究团队发现集落刺激因子I受体抑制剂（PLX3397）可以安全、有效、特异的清除脊髓内小胶质细胞（图1），可以将脊髓损伤后过度激活的小胶质细胞替换为再殖的低炎症、未激活的小胶质细胞。在此基础之上，研发可以在损伤区快速凝固的光敏水凝胶，联合PLX3397应用于小鼠全横断脊髓损伤修复（图2）。

图1. PLX3397药物分别处理0、7和14天后脊髓内小胶质细胞的免疫荧光图像。

图2.（A）脊髓损伤模型和实验示意图（B）Iba1阳性小胶质细胞/巨噬细胞的分支状和激活态表型。（C-F）定量分析Control、Gelatin、MDR和MDR+Gelain四组中各种表型小胶质细胞/巨噬细胞的百分比。

利用此方法可以显著降低脊髓损伤后激活的小胶质细胞/巨噬细胞介导的持续性促炎反应，促炎因子IL-6、TNF-α、CCL2、IFN-γ，iNOS和IL-1β的表达大幅度下降。降低脊髓损伤后激活的小胶质细胞/巨噬细胞介导的持续性促炎反应可以有效促进脊髓损伤区的Tuj-1阳性神经元的产生。进一步地，利用 Nestn-CreER^T2;LSL-tdTomato谱系示踪小鼠发现，小胶质细胞/巨噬细胞再殖情况下，可促进激活Nestin阳性的子代细胞更多的迁移至损伤区并分化成为Tuj-1阳性神经元。该水凝胶构建了一个低炎症，利于脊髓损伤修复的再生微环境。

本研究成果发表于《Biomaterials》杂志,论文第一作者为中国科学院遗传与发育生物学研究所博士生马德尊，通讯作者为中科院遗传发育所再生医学中心的戴建武研究员，共同通讯作者为中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所沈贺副研究员。该项研究工作得到了国家基金委重大项目、中国科学院战略性先导科技专项等的资助。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119830

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