浙大金桥副教授和中科院化学所高明远研究员合作：神药二甲双胍抑制肿瘤基质促进胰腺癌靶向治疗
二甲双胍（metformin）作为治疗2型糖尿病的一线药物，在抗衰老、降血脂、保护心脑血管免疫调节等方面均展示一定的效用。最近，浙江大学高分子系金桥副教授和中科院化学所高明远研究员合作研究发现，二甲双胍在抑制肿瘤基质促进胰腺癌靶向治疗方面应用潜力巨大。
胰腺癌号称“癌中之王”，是预后最差的实体肿瘤，5年生成率不到5%。因为被激活的胰腺星状细胞会分泌大量的细胞外基质，使胰腺肿瘤成为细胞外间质最致密的实体瘤。因此，向胰腺癌肿瘤内部递送药物异常困难，使化疗效果变得极差。针对这一问题，上述研究团队创新地提出，联合二甲双胍实现靶向递送胰腺癌化疗药物吉西他滨的新策略。
他们首先通过细胞研究发现，二甲双胍可通过胰腺癌细胞的AMPK途径，下调纤维化细胞因子TGF-β的表达，从而抑制胰腺星状细胞的活性，使胰腺星状细胞的基质相关蛋白α-SMA和胶原的表达量大大降低，进而有效抑制了肿瘤基质的生成。接下来的动物实验进一步证实，二甲双胍具有在体内下调肿瘤中的TGF-β、α-SMA和胶原表达，有效抑制肿瘤基质生成的能力，这非常有利于改善胰腺癌化疗药物的有效递送。
利用上述发现，他们提出了通过二甲双胍和吉西他滨先后给药，以改善胰腺癌化疗药物吉西他滨的递送效率的策略。同时，为了证实这一策略的有效性，他们围绕吉西他滨设计合成了一个先进的可视化靶向药物递送系统。在这个系统中，他们采用磁性纳米颗粒作为吉西他滨的载体，也利用其磁共振成像对比度增强功能，来可视化监控吉西他滨的有效递送。同时，在颗粒表面耦联了pH敏感插入肽（pHLIP），构建了一个智能化的药物递送系统（GEM-MNP-pHLIP）。当其在肿瘤组织中富集后，肿瘤组织的微酸环境会激活pH敏感插入肽pHLIP的肿瘤细胞靶向能力，实现GEM-MNP-pHLIP的肿瘤细胞靶向内吞，进而抑制胰腺癌细胞的增殖。
荷瘤鼠实验结果表明，经二甲双胍前期给药后，吉西他滨纳米药物GEM-MNP-pHLIP在肿瘤中的渗透和滞留能力显著增强，这可以通过磁性纳米颗粒对肿瘤磁共振成像对比度的增强得到证实。而生物发光成像实验则清晰地展示了，上述联合用药策略及先进的靶向药物递送对胰腺癌起到了显著抑制作用。
该研究不仅为胰腺癌治疗提供了全新的思路，也进一步拓宽了二甲双胍的生物医学应用，相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc. (2020, 142(10), 4944-4954）上，浙江大学高分子系金桥副教授和中科院化学所高明远研究员为本文通讯作者。
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c00650
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