西南交大黄楠/杨志禄教授、江苏大学潘国庆教授和香港理工赵昕教授合作：可生物点击的贻贝仿生多肽用于血管支架的表面功能化的研究

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自Haeshin Lee等人在2007年首次报道海洋贻贝灵感表面化学（mussel-inspired surface chemistry）的多功能聚多巴胺涂层（polydopamine coating）以来，基于邻苯二酚的“material-independent”化学表面改性策略在生物医学、能量储存和环境科学等几乎所有的科学和工程领域都产生了重要的影响。值得一提的是，该表面化学手段在用于生物医用材料表面功能化时，通常需借助生物分子的活性基团（如：氨基或巯基）和邻苯二酚基团的反应（如麦克加成或席夫碱反应），除了极易造成生物分子的活性降低，还具有表面反应不彻底、分子取向随机以及多分子修饰不可控性等缺点。

图1. 可生物正交贻贝灵感多肽模拟物的分子结构及其应用于血管支架的表面改性。

最近，西南交通大学黄楠/杨志禄教授与江苏大学潘国庆教授、香港理工赵昕教授合作，从海洋贻贝粘附蛋白的分子结构和粘附功能出发，仿生设计合成出具有邻苯二酚侧基和叠氮端基的多肽模拟物，巧妙地将将贻贝足蛋白分子的广谱粘附机制和生物正交点击化学（bioorthogonal click chemistry）的特异性分子修饰相结合，并用于心血管类支架材料的表面改性，以期解决心血管支架材料在长期植入过程中会出现内膜增生、再狭窄的一个重要临床医学问题(图1)。由于贻贝足蛋白的分子粘附机制（共价/非共价协同作用），这种新型贻贝多肽模拟分子可以通过邻苯二酚/金属的配位作用稳定结合在血管支架材料上，从而得到可生物点击的叠氮化材料表面。相比如传统聚多巴胺涂层，叠氮化表面可以通过生物正交反应特异性结合偶联二苄基环辛炔(DBCO)修饰的生物活性配体，可避免聚多巴胺表面涂层二次生物修饰过程中生物活性降低、分子取向无序的不足。而且，由于点击化学的特异性和彻底性，该方法还具备多分子可控共修饰的优势。

图2. 通过可生物点击贻贝仿生多肽构建的双功能血管支架具备快速表面内皮化并长期抑制内膜增生和支架的再狭窄。

为了证实这种改进的贻贝灵感表面功能化策略在抑制血管支架内膜增生和再狭窄方面的优势，作者概念性展示了血管支架表面双功能涂层的构建，即，构建出可特异性识别捕获内皮祖细胞(EPC)和可自催化产生一氧化氮(NO)的双功能涂层(图1)。论文中，作者借助贻贝仿生多肽的表面粘附机制和生物正交点击反应将不同组分的EPC靶向肽和NO催化剂高效地接枝在血管支架表面上，并通过简单地调节投料比例优化双功能涂层的组分，得到了具有最显著抗凝血、抑制平滑肌细胞增殖迁移、促进内皮祖细胞贴附的支架表面。体内研究进一步显示，通过可生物点击的贻贝仿生多肽优化之后的双功能血管支架可有效快速地促进血管支架表面的内皮化(第1周)。在长期植入情况下(第4-12周)，表面接枝有优化双功能组分的血管支架可以显著地抑制内膜增生和支架的再狭窄(图2)。这项研究最直接的意义是为心血管植入器械表面多功能仿生设计提供了理论支撑和指导；如从应用的广泛性来看，该项工作将生物正交化学的特异性分子修饰和贻贝分子粘附的普适性有效结合，还有望提供一种广泛适用于多种生物医学植入材料生物功能化的表面工程策略。

相关研究成果以“Bioclickable and mussel adhesive peptide mimics for engineering vascular stent surfaces”为题发表在国际著名期刊《美国科学院院刊》(PNAS) (DOI: 10.1073/pnas.2003732117) 上(图3)。杨志禄教授和赵昕教授为该论文第一作者，黄楠教授和潘国庆教授为该论文的通讯作者；西南交通大学材料先进技术教育部重点实验室/材料科学与工程学院为论文的第一通讯单位。该研究工作的发表得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金面上项目、四川省自然科学基金、江苏省双创团队及江苏省六大人才高峰等项目的资助。

图3. PNAS官方网站online的相关论文信息。

论文链接：

https://www.pnas.org/content/early/2020/06/25/2003732117 

杨志禄研究员简介：

西南交通大学，研究员，博士生导师，四川省杰出青年基金获得者，四川省学术和技术带头人后备人选，西南交通大学“扬华学者”。目前，担任KeAi旗下国际期刊Smart Materials in Medicine主编、Engineered Regeneration编委、Bioactive Materials及Medical Gas Research客座主编。主要研究方向聚焦冠脉血管动脉粥样硬化斑块的病理发生机制、以及针对性用于冠脉/外周血管疾病治疗的纳米靶向药物、药物球囊及具有病灶治愈和血管组织修复功能的血管支架研究；以第一/通讯作者在PNAS，Research，Chemistry of Materials，Biomaterials等国际知名期刊共发表SCI论文40余篇。国际/国内会议大会报告、邀请报告10余次。获得授权发明专利14项（包括美国发明专利1项），其中发展的具有自主知识产权的“具有病灶治愈和血管组织修复功能的可降解支架涂层”技术已成功实现转让（转让费：1500万）。

课题组主页：

https://faculty.swjtu.edu.cn/yangzhilu/zh_CN/index.htm 

赵昕教授简介：

香港理工大学，生物医学工程系，助理教授。2006年于英国帝国理工学院获硕士学位，2010年于英国伦敦大学学院获博士学位，随后在美国哈佛大学从事博士后研究工作。赵昕教授长期致力于工程学、生物学、医学等多学科交叉领域中的基础及应用研究工作，已形成独具特色的研究体系。主要研究兴趣包括生物活性材料，靶向药物递送，微流控分析芯片，静电纺丝技术等。其已发表大量一流研究成果：在国际知名期刊（如PNAS, Chemical Reviews, Materials Today, Advanced Functional Materials, Angewandte Chemie International Edition, Biomaterials, Small, Theranostics）上发表论文80余篇。其研究结果多次作为科研亮点被Wiley公司旗下Materials Views及X-MOL化学平台等科技媒体报道。同时，赵昕教授积极参与国际学术交流，已在国际学术会议做特邀或口头报告20余次；且受邀编辑英文专著一本、撰写英文专著章节5章；担任国际知名期刊如Drug Discov Today、Molecules、Polymers的特邀编辑和 PNAS、ACS Nano、Advanced Functional Materials、Small等杂志的审稿人。

课题组网页：

http://www.zhaobiomaterialsgroup.com/ 

黄楠教授简介：

西南交通大学，教授，博士生导师，国家百千万人才，国务院政府津贴获得者。中国最早开展心血管生物材料研究的学者之一，我国心血管生物材料领域战略发展计划的规划者之一。国际生物材料科学与工程联合会Fellow，生物材料表面与界面国际会议国际委员会主席。先后主持承担“973”、“863”项目、国家自然科学基金重点项目及面上项目等3000余万元，发展出具有自主知识产权的系列心血管材料表面改性的先进技术和心血管植入介入器械的关键技术，所研究的具有我国自有知识产权的血管支架临床应用被证实优于国内外现有产品（目前临床应用已超过20万例）。申请及获得专利80余项。获得省部级科技进步奖3项，发表SCI收录论文近300篇，被他人引用超1万余次。国际会议大会报告、邀请报告40余次。

课题组主页：

https://faculty.swjtu.edu.cn/huangnan/zh_CN/index.htm 

潘国庆教授简介：

江苏大学特聘教授、研究员，欧盟“玛丽•居里”学者。研究方向集中于高分子合成与生物材料仿生设计，具体涉及智能生物表界面、分子识别材料、生物医用高分子以及组织工程等。迄今以第一/通讯作者在Acc. Chem. Res.、Chem. Soc. Rev.、PNAS、 Research、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Funct. Mater.、Biomaterials、Small 等材料化学和生物材料领域顶级期刊上发表SCI收录论文40余篇；申请国家发明专利10项，已授权6项，美国专利授权1项。曾担任SCI期刊 Frontiers in Chemistry客座副主编，现担任KeAi旗下国际期刊Smart Materials in Medicine副主编和Engineered Regeneration编委。2015年，同时获得欧盟“Horizon-2020”科研规划之“玛丽·斯克沃多夫斯卡-居里”行动计划以及德国洪堡基金会的资助。2019年担任中国生物材料表界面工程分会委员。

课题组主页：

http://faculty.ujs.edu.cn/panguoqing/zh_CN/ 

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