浙江大学计剑、金桥课题组《ACS Nano》：通过抑制呼吸作用改善乏氧和诱导促死亡自噬提高光动力学治疗效果
光动力学治疗是肿瘤治疗的有效手段，但肿瘤的乏氧微环境会导致光动力学治疗时氧气供应不足而影响治疗效果。另外，光动力学治疗时生成的活性氧会导致保护性的细胞自噬，抑制癌细胞凋亡。针对肿瘤的乏氧微环境和保护性细胞自噬，浙江大学计剑、金桥课题组将呼吸作用抑制剂3-溴丙酮酸引入到光动力学治疗体系中，通过3-溴丙酮酸抑制细胞呼吸作用减少氧气的消耗而改善乏氧微环境。另一方面，3-溴丙酮酸还能极大提高细胞自噬水平，使自噬从促细胞生存转化为促细胞死亡，提高个光动力学治疗的疗效，相关研究成果在线发表在ACS Nano（DOI: 10.1021/acsnano.0c01350）上，论文的第一作者为浙江大学高分子系博士生邓永岩，通讯作者为金桥副教授。
光动力学治疗（PDT）通过产生活性氧（ROS）来诱导细胞凋亡，同时，ROS也是细胞自噬行为的重要诱因。PDT诱导的自噬通常被认为是一种细胞保护反应，抑制癌细胞凋亡。此外，乏氧是实体瘤的显著特征，乏氧相关缺氧诱导因子（HIF-1α）的上调与肿瘤转移呈现正相关。同时，乏氧环境会减弱ROS的生成，也是PDT的一大阻碍。一些研究通过增加氧气供应量来改善肿瘤乏氧，而通过抑制细胞氧气消耗的途径也有望提高乏氧肿瘤的治疗效果。
针对乏氧肿瘤光动力学治疗的主要问题，浙江大学计剑、金桥课题组利用3-溴丙酮酸（3BP）作为自噬促进剂和缺氧改善剂，提高乏氧肿瘤的光动力学治疗效果。3BP能够通过下调己糖激酶（HK）-Ⅱ和甘油三磷酸脱氢酶（GAPDH）来抑制细胞糖酵解和细胞呼吸作用，减少细胞O2消耗，缓解肿瘤乏氧，增加ROS的生成；同时抑制细胞ATP生成，导致细胞饥饿诱导的过度自噬，进一步促进细胞凋亡。该团队通过pH敏感键将3BP连接在基于α-环糊精（CD）与聚乙二醇的超分子纳米平台中，共传递光敏剂二氢卟吩e6（Ce6），制备了3BP和Ce6共传递超分子纳米载体（CD-Ce6-3BP NPs），从3BP诱导的促死亡自噬和缺氧缓解两方面增强的光动力学治疗效果（图1）。另外，乏氧缓解有利于抑制HIF-1α因子，从而抑制肿瘤转移的发生。
图1. CD-Ce6-3BP NPs纳米载体共传递Ce6和3BP通过诱导细胞过度自噬和缓解肿瘤乏氧增强光动力学治疗效果，抑制肿瘤转移的机理。
体外实验表明CD-Ce6-3BP NPs能够有效抑制HK-Ⅱ和GAPDH的表达，细胞内氧气的消耗降到了原来的50%以下，并抑制了细胞内ATP生成。3BP与PDT的联合能使自噬标志物LC3-II/LC3-I的比值大大升高，同时自噬底物蛋白p62的表达量减少，这证明细胞自噬水平产生了极大的提高（图2）。通过细胞毒性和凋亡实验证明CD-Ce6-3BP NPs产生诱导的细胞过度自噬将自噬作用从促生存转变为促死亡。另外，3BP的引入还有效抑制了HIF-1α因子，和光敏剂Ce6共同作用后，显示出最强的细胞毒性。
图2. CD-Ce6-3BP NPs促进肿瘤细胞自噬作用。
体内实验同样证明了CD-Ce6-3BP NPs能够改善肿瘤乏氧和增强细胞自噬，提高了光动力学治疗效果。同时该团队还探究了制备的CD-Ce6-3BP NPs在高转移性4T1细胞上的功效，发现CD-Ce6-3BP NPs能够抑制肿瘤中HIF-1α因子的表达，同时抑制肿瘤从小鼠乳腺向肺的转移，显示出优异的治疗效果。该研究为提高乏氧肿瘤的光动力学治疗效果及肿瘤转移的抑制提供了新的思路。
图3. CD-Ce6-3BP NPs抑制HIF-1α因子，缓解肿瘤乏氧，增强光动力学治疗效果。
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c01350
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