中山大学刘杰课题组在《Adv. Healthc. Mater.》发表关于增材制造骨修复支架的综述

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由于外伤、癌症、感染和关节炎等引起的骨缺损患者日益增多，骨修复支架的需求量激增，而自体骨移植和传统的组织工程方法难以满足个性化定制的要求。增材制造（3D打印）技术能结合现代影像技术，对患者骨缺损部位进行快速的体外三维重建，并精准地制备出形状各异的、具备合适尺寸和孔隙率的骨植入物/支架，从而减少实际手术时间，提高手术成功率，在临床上具有较好的应用潜力。3D打印技术的快速发展以及骨修复生物材料的多样化，使得在如何选择合适的打印方法和材料方面存在困难。（理想的骨修复支架还应具有良好的生物相容性、优良的生物活性、适当的多孔结构、与骨组织相似的力学性能等。因此，选择合适的增材制造技术和恰当的生物材料至关重要。）因此，研究者需要在充分了解增材制造技术特点、材料特性以及应用需求的基础上，开发出具有临床应用潜力的3D骨修复支架。

近日，中山大学刘杰副教授课题组在《Advanced Healthcare Materials》杂志上在线发表了题为“Recent Developments of Biomaterials for Additive Manufacturing of Bone Scaffolds”的综述，系统总结了近年来3D打印骨修复支架的研究进展。该综述首先从3D打印技术的分类出发，对比分析了不同方法优势和不足，及其对生物材料的原材料要求。之后重点介绍了用于3D打印骨修复支架的生物材料分类和应用，讨论了打印方法和材料选择对骨修复支架的几何结构、力学强度、孔隙尺寸和生物学性能等的影响规律。随后，全面总结了3D打印骨修复支架的临床应用及其挑战。最后，作者展望了3D打印骨修复支架在未来发展方向上需要解决的困难和问题，并且对其应用前景进行了分析和讨论。本篇进展报告对相关领域的研究工作者有着十分重要的参考及借鉴意义。

3D打印骨修复支架的过程主要包含四个关键步骤（图1），首先应根据骨缺损部位研发合适理化性能的生物材料，然后选择与之相匹配的打印方法，再通过对几何结构的设计打印出具有可定制化的骨修复支架，最后对支架的生物学性能和骨修复效果进行评价。进一步，根据骨修复结果的反馈优化材料的性能、打印方法和支架的几何结构。

图1 3D打印骨修复支架的过程图

根据3D打印的基本原理，作者总结了五种常用的3D打印骨修复支架制造技术（图2），分别是3D粉末打印（3DP）、选择性激光烧结或熔化（SLS或SLM）、立体光固化（SLA），熔融沉积（FDM）和挤出式3D打印（EB）。不同的打印方式对于材料的理化性能要求不同，3DP，SLS和SLM常用于粉末材料的成型，SLA要求材料为具有光交联性质的光敏聚合物材料，FDM通常使用一定直径的热塑性聚合物线材，而EB方法可应用的材料种类最为广泛，通常为多种材料组成的具有一定粘度的浆料。

图2. 常用的3D骨修复支架打印方法

应用于3D打印骨修复材料包括金属、聚合物、陶瓷以及它们的复合物。可应用的金属材料包括钛合金、CoCr合金，以及一些可降解金属材料，如铁合金，镁合金等，打印方法主要为3DP、SLS和SLM，打印的金属基支架通常用于承重骨植入。3D打印金属基骨修复支架（图3）的优点在于其高力学强度和高耐磨性，能够与皮质骨的强度相匹配，但也存在生物活性低、与组织界面不相容、降解速率不可控等问题；因此常需要对金属表面进行处理，提高植入物与组织的相容性。

图3. 3D打印的金属基骨修复支架（Copyright@Elsevier）

应用于骨支架3D打印的聚合物材料种类广泛，合成高分子包括聚乳酸（PLA）、聚醚醚酮（PEEK）和聚己内酯（PCL）等热塑性材料，而天然高分子材料包括明胶、胶原、海藻酸钠，纤维素和结冷胶等。图4为基于FDM，SLS和SLA方法3D打印的聚合物骨修复支架。聚合物材料具有较好的可加工性，能够打印成复杂的3D几何结构，但是多数聚合物材料生物活性有限，故通常以复合生物材料的方式使用，例如使用生物活性玻璃或者磷酸钙陶瓷材料作为添加成分提高聚合物支架的骨修复能力（图5）。

图4. 3D打印的聚合物骨基修复支架（Copyright@Elsevier, MDPI, and WILEY-VCH）

图5. 3D打印的复合生物活性玻璃和磷酸钙陶瓷的聚合物支架（Copyright@Elsevier and RSC）

无机材料是骨修复领域最常用生物材料，主要有磷酸钙陶瓷和生物活性玻璃，前者包括α-TCP，β-TCP，TTCP，DCPD，HAp以及它们的复合物。磷酸钙基材料由于与骨组织具有相似的成分，能够很好的促进骨缺损再生，因此在骨修复方面具有较好的应用潜力。基于不同的3D打印方法，可制备多孔磷酸钙基骨修复支架（图6），目前磷酸钙基材料的3D打印存在打印精度低，打印后骨修复支架脆性大等问题。通过将无机材料与水凝胶材料进行复合有望提高骨修复支架的韧性。

图6. 3D打印的陶瓷基骨修复支架（Copyright@Elsevier, RSC, and WILEY-VCH）

作者还对3D打印不同材料的骨修复支架优缺点进行了对比，事实上单一材料难以满足骨修复支架的性能要求，特别是难以满足现在临床的需求，故在实际应用中需要结合打印方法、材料种类和应用要求进行合理的调配，开发新型的综合性能优异的可打印复合生物材料是研究的重点之一。3D打印的骨植入物产品在临床的应用多数集中在金属基支架，目前主要应用于颌面骨、椎骨、四肢长骨、肩关节、髋关节等需要长期植入的部位。

图7. 临床上3D打印骨植入物的应用（Copyright@Elsevier, WILEY-VCH, Yonsei University, and Taylor&Francis）

最后作者对未来3D打印骨修复支架提出了展望，首先应着力解决临床上面临的材料学挑战，如金属基支架的长期植入应力屏蔽效应，聚合物基支架的有限生物活性和陶瓷基支架的脆性问题；提高现有3D打印骨修复支架负载生物活性物质的能力将会是研究的重点，例如如何有效的在打印前后负载细胞、生长因子、基因及药物，以提高3D打印支架的血管化和骨修复能力；加速推进3D打印技术和打印材料的标准化进程，为3D打印产品的批量化生产提供可能。

该论文第一作者是中山大学生物医学工程学院博士生陈友，通讯作者为刘杰副教授和吴钊英副研究员。该论文得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、广东省科技计划、广东省自然科学基金、广东省传感技术与生物医疗仪器重点实验室的支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1002/adhm.202000724

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