通过接枝体系的构造同时调控聚天冬酰胺水凝胶的降解和力学行为

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机械性能对于生物材料的应用至关重要，即需要材料在一定时间内保持足够的结构完整性和耐用性。渗透性对于控制药物递送也是至关重要的。增大材料的交联度是提高机械性能的重要手段，其中大分子单体（具有多个反应官能团的聚合物）被认为是一种高效的交联剂。大分子单体的多官能度不仅提高了它在不同溶剂中的溶解度，还增加了更多的反应可能性，从而应用范围更广。

聚琥珀酰亚胺（PSI）可以结合各种官能团，是一种很好的大分子单体，通常由天冬氨酸的一步缩聚反应合成。胺基可以对PSI进行亲核进攻，从而产生聚天冬酰胺，而聚天冬酰胺可以被用作形成凝胶的聚合物和交联剂。在之前的工作中，作者通过席夫碱的形成或迈克尔加成反应得到了聚天冬酰胺水凝胶，但尚未研究聚天冬酰胺的物理性质对水凝胶力学性能的影响。

图1 (a) PHEA–PEGAm的合成；(b) PEG二胺的合成；(c) 控制PHEA–PEGAm接枝长度和密度的示意图

如图1，作者首先使PSI与乙醇胺反应，剩余的琥珀酰亚胺基再与不同长度的聚乙二醇二胺（分别是200、600和1000 g mol^–1的PEG）反应，得到了一系列聚(2-羟乙基天冬酰)-g-氨基-聚乙二醇（PHEA-PEGAm），并用¹H NMR和FT-IR光谱分析了它们的末端不同胺基取代度（DS_Am）和接枝长度。同时，细胞毒性试验验证了其优良的生物相容性，且PEG越长，生物相容性越高。

然后作者将PHEA-PEGAm与含醛基的海藻酸盐（Alg-ALD）在生理缓冲条件下混合，诱导席夫碱的形成，原位生成“ Alg-PHEA”水凝胶。以不含PEG的PHEA-EtAm（PSI与乙二胺反应得到的）制成的水凝胶作为对照，保持Alg-ALD的浓度为5%，将PHEA的浓度从10％上升为20％，通过单轴压缩测量的弹性模量来评估其机械性能，进一步描述接枝长度对水凝胶力学的影响。

图2 由PHEA-EtAm和PHEA-PEGAm200得到的水凝胶的弹性模量随PHEA浓度和DS_Am的变化

如图2所示，用PHEA-PEGAm200制成的水凝胶的模量比相同条件的PHEA-EtAm的水凝胶高得多。这表明增加的胺接枝长度可能会通过延长聚合物链而有助于促进与海藻酸盐上醛进行反应，从而有效形成更高机械性能的Alg-PHEA水凝胶。然而，在最低浓度为10％且最低DS_Am的条件下，水凝胶并未形成。这可能是由于反应位点减少且接枝长度较长，会阻止广泛的交联和随后水凝胶的形成。此外，作者也对Alg-PHEA水凝胶的胶凝动力学进行了评估。结果表明，在给定的聚合物浓度下改变DS_Am调节水凝胶的机械性能的同时，不会改变胶凝动力学。

Alg-PHEA水凝胶的降解可以通过未反应的胺基实现。如图3，作者评估了接枝长度和DS_Am对降解速率的影响。对于PHEA–PEGAm200和PHEA–PEGAm600来说，降解速率随DS _Am和浓度的增加而增加，这表明较大数目的胺基有助于降解。而对于PHEA–PEGAm1K，降解速率随DS _Am和浓度的增加而降低，这可能是因为PEG的显著增加缓冲了末端胺基的作用。

图3 三种水凝胶的降解速率与DS_Am和PEHA浓度的关系

随后作者以BSA作为模型药物，对PHEA连接的水凝胶进行了药物释放实验。结果显示在具有较高机械性能和较低降解速率的PEGAm200中，药物释放速率较高。作者推测，较短的PEG链可以更容易地在水凝胶中移动和改变其构象，从而促进蛋白质的释放。此外，作者将Alg-PHEA前体溶液注射到动物组织外植体模型中，监测原位水凝胶的形成和溶解。结果显示Alg-PHEA水凝胶可稳定形成，并在生物组织环境中容易降解，证明了植入式水凝胶作为递送体系的潜力。

最后，作者使用具有不同浓度的Ca²⁺（“ Ca-Alg-PHEA”）使Alg-PHEA水凝胶进一步离子交联，期望产生具有更大范围的结构耐久性和持续存在的水凝胶。降解和药物释放实验显示离子交联可进一步调节Alg-PHEA水凝胶的溶解度，从而控制降解和药物释放速率。

综上所述，作者通过使用具有不同长度和接枝密度的PEG二胺来调节聚天冬酰胺的接枝结构，并将其与具有醛基的海藻酸盐原位生成水凝胶，实现了机械性能和降解性能的同时调控。此外水凝胶的降解速度也可以通过额外的离子交联来进一步调节。动物组织外植体模型实验证明了其作为植入式水凝胶递送体系的潜力。

该篇文章发表在Biomacromolecules上，题为：Graft Architecture Guided Simultaneous Control of Degradation and Mechanical Properties of In Situ Forming and Fast Dissolving Polyaspartamide Hydrogels。该工作的通讯作者是来自韩国蔚山国立科学技术研究院的Chaenyung Cha教授。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biomac.0c00806 

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