东华大学史向阳、沈明武教授课题组在抗氧化/抗炎联合治疗类风湿关节炎领域获新进展

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类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种以侵蚀性关节滑膜炎为主要临床表现的慢性自身免疫疾病。最新的流行病学调查显示，在我国大陆地区，RA发病率约为0.42%，且以每年0.7%的速率快速增长，是致残和造成劳动力丧失的主要原因之一。相关研究表明，巨噬细胞过度分泌的多种促炎性细胞因子（如TNF-α、IL-1β等）和产生的大量活性氧（ROS）介导了破骨细胞的分化及基质金属蛋白酶（MMP）的分泌，从而导致软骨的侵蚀和关节受损，并在RA病理的发生发展中起到了关键作用。如何实现炎症部位大量ROS和促炎性细胞因子的有效清除，是RA精准医学领域的一个重要研究课题。目前用于RA治疗的药物主要有抗氧化类药物（如姜黄素、维生素E和番茄红素等）和抗炎药物（如氨甲蝶呤、阿达木单抗和依那西普等）。然而，较强的毒副作用、较低的生物利用度和昂贵的成本限制了上述药物的临床应用。生育酚琥珀酸酯（alpha-tocopheryl succinate, α-TOS）具有抗炎、抗氧化等作用，但由于水溶性差和生物利用度低限制了其进一步应用。近年来α-TOS用于炎症部位ROS的清除和促炎性细胞因子的抑制受到了研究者的广泛关注，为炎症疾病的抗氧化、抗炎治疗提供了新的契机。

近年来，构建新型多功能纳米体系用于增强RA治疗受到了纳米医学研究者的广泛关注。RA的抗氧化与抗炎治疗研究主要以单一药物治疗或联合用药治疗为主，但药物的毒副作用和单一治疗手段引起的治疗效果受限导致RA的疗效不尽如人意。因此，构建新型多功能纳米药物用于RA的抗氧化/抗炎联合治疗有望为RA的临床治疗提供借鉴。其中，以小干扰RNA（Small interfering RNA, siRNA）介导的RNA干扰（RNA interference, RNAi）基因治疗技术因其治疗特异性强和毒副作用小而受到研究者的青睐。基因治疗的实现依赖于安全、高效的基因传递载体，而传统的病毒载体由于免疫原性和致癌性等问题限制了其广泛应用。非病毒载体，由于其低毒性、低免疫原性和高基因装载量等特点而备受关注。

最近，史向阳/沈明武教授课题组在抗氧化/抗炎联合治疗RA领域取得重要进展。研究团队以表面可多功能化定制修饰的聚酰胺-胺（PAMAM）树状大分子为基础平台，在其表面修饰1,3-丙烷磺酸内酯（1, 3-PS）形成具有抗污性能的两性离子，并通过酰胺键在其表面共价修饰聚乙二醇化的叶酸（FA-PEG-COOH）和聚乙二醇化的α-TOS（TOS-PEG-COOH），以获得的功能化PAMAM树状大分子为模板，在其内部包裹金纳米颗粒进而获得功能化的树状大分子包裹的纳米金颗粒（dendrimer-entrapped gold nanoparticles, Au DENPs）。将该Au DENPs作为载体负载治疗性基因TNF-α siRNA实现了对RA的增强的化疗/基因治疗联合治疗。研究结果显示：1, 3-PS的修饰赋予了纳米载体优良的抗污性能，实现了血清增强型基因转染和TNF-α基因沉默；FA的修饰提高了纳米载体对炎症巨噬细胞的靶向特异性吞噬；构建的α-TOS和TNF-α siRNA共传递体系既高效清除了ROS又联合抑制了TNF-α细胞因子的表达（如图1所示）。

图1. Au DENPs/TNF-α siRNA复合物的制备及其对RA实现增强型化疗/基因联合治疗的示意图。

体内实验中，他们构建了胶原诱导型类风湿关节炎（CIA）小鼠模型，通过关节腔注射给药，完成了RA的增强治疗。治疗结束后通过酶联免疫吸附测定、实时荧光定量PCR和蛋白免疫印迹实验发现，关节病灶部位的TNF-α细胞因子具有较强的联合抑制效果。关节部位显微CT（Micro-CT）成像和组织学切片染色分析表明，相对于单一治疗组，化疗/基因联合治疗组表现出更强的促炎性细胞因子的抑制和关节骨侵蚀的抑制作用。组织病理学实验表明Au DENPs/TNF-α siRNA复合物不会对CIA小鼠的主要器官造成明显损伤，毒副作用小。

以上研究成果以（Targeted Combination of Antioxidative and Anti-Inflammatory Therapy of Rheumatoid Arthritis using Multifunctional Dendrimer-Entrapped Gold Nanoparticles as a Platform）为题，发表于国际著名期刊Small (DOI: 10.1002/smll.202005661)。东华大学化学化工与生物工程学院博士生李锦为第一作者，史向阳教授与沈明武研究员为共同通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委和上海市科委政府间国际合作项目的资助。

论文全文链接：

https://doi.org/10.1002/smll.202005661

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