哈佛大学医学院陶伟教授团队《PNAS》：原位喷涂的黑磷镇痛水凝胶用于糖尿病溃疡治疗的初步研究

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糖尿病性溃疡（DU）是糖尿病的一种慢性并发症，以慢性伤口（也称为开放性溃疡）的形式出现，通常出现在足部和腿部，有时也出现在其他皮肤皱褶处。DU导致的非创伤性截肢的主要原因是由于宏观和微血管损伤的神经病变引起的。而引起DU的主要原因包括：（1）糖尿病高血糖症状引起微血管内皮细胞损伤、血管扩张功能障碍，进而导致组织供氧减少；（2）血管功能障碍进一步导致组织缺血缺氧，形成慢性创伤；（3）溃疡开放、创面愈合时间延长、高血糖环境使创面更易感染；（4）伤口感染的加重会促进细菌的繁殖，延缓伤口愈合，并且部分患者伴有不同程度的疼痛问题。因此，促进内皮细胞增殖，激活血管生成，促进局部新生血管和外周血流动，减少细菌感染和炎症，缓解疼痛是促进创面愈合和DU治疗中需要考虑的几个重要因素。

目前临床上用于治疗DU的方法主要包括伤口清创、减少感染、控制体重和病人教育。这些治疗可以缓解疼痛，并有助于预防感染。但这些方法对加速伤口愈合的治疗作用不大。虽然一些新的治疗方法如组织工程产品、创面敷料和自体创面移植物在治疗慢性DU方面取得了一些进展，但在出现疼痛症状的DU患者治疗过程中有效的疼痛缓解仍是没有很好的办法解决。尽管这些成熟的伤口治疗方法有一定的疗效，但由于慢性伤口、血管生成受损、持续疼痛、细菌感染和炎症加重的综合作用，有效治疗慢性DU仍然是一个重大的临床挑战。因此，如果能够通过一种单一高效的策略来解决所有这些DU相关的问题，将会十分有临床前景。

图1. 原位喷雾形成的NIR响应的镇痛型凝胶在糖尿病溃疡治疗中加速伤口愈合的示意图。

近期，哈佛大学医学院的陶伟教授团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，发表了题为“In situ sprayed NIR-responsive, analgesic black phosphorus-based gel for diabetic ulcer treatment”的研究工作，将黑磷（BP）纳米片应用拓展到DU的治疗上，并通过这一种策略初步解决了上述这些DU相关的问题。由于简单的组成，良好的可降解性和显著的相容性，二维单元素纳米材料一直在生物医药应用领域备受关注（Chem. Soc. Rev. 2019, 48(11): 2891-2912）。其中，BP纳米片研究引人注目，由于其优异的物理、化学、电子和光学性能，BP在生物传感器、生物成像、治疗药物和诊疗等方面被广泛探究（Matter 2020, 2(2): 297-322）。陶伟教授团队也长期致力于BP方面的研究（Adv. Mater. 2017, 29(1): 1603276；Nano Lett. 2020, 20(5): 3943-3955；Nat. Commun. 2020, 11(1): 2778），并在最近这项工作中开发的基于BP的水凝胶具备了原位喷涂、近红外响应、镇痛消炎等的多种作用（PNAS 2020, 117(46): 28667-28677）。

这种功能化凝胶主要包含：(1) FDA批准的具有良好的生物相容性，适合简单的喷涂，以及通过促进血管生成来愈合伤口等优点的纤维蛋白原和凝血酶; (2) 易于降解为无毒磷酸盐离子的光热剂BP纳米片; (3) FDA批准的麻醉药盐酸利多卡因。这种工程化的黑磷基凝胶喷涂后可以作为类似于人工“皮肤”的存在，不仅可以临时保护伤口组织与外部环境的接触、促进内皮细胞增殖和血管化。同时，也可以作为一种药物的“储存库”，并且可以通过近红外激光激活产生局部热量加速微血管中血液流动、按需触发释放盐酸利多卡因缓解疼痛，以及通过光热治疗消除细菌和减少炎症。

图2.  BP基凝胶的表征。(A) BP纳米片的TEM图。(B) BP 纳米片的AFM图。(C) BP 纳米片的厚度曲线。(D)大块BP和BP 纳米片的拉曼光谱。(E)凝胶的SEM图像。(F) BP@Gel的伪彩色SEM图像。(G) BP@Gel的EDX分析。(H) Gel和BP@Gel的数码照片。(I)不同BP NSs浓度的纤维蛋白原/凝血酶凝胶的凝胶时间: (1) 0 μg/mL，(2) 50 μg/mL，(3) 100 μg/mL。

上述论文的第一作者为哈佛大学医学院和中南大学联合培养的博士研究生欧阳江，中南大学的刘又年教授和邓留教授对该工作提供了重要帮助，瑞典卡罗林斯卡学院的曹义海院士和韩国大学的Jong Seung Kim院士为该工作提供了重要指导，哈佛大学医学院的陶伟教授为该工作的独立通讯作者。

论文信息：

Ouyang J, et al. In situ sprayed NIR-responsive, analgesic black phosphorus-based gel for diabetic ulcer treatment. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2020, 117(46): 28667-28677. 

https://www.pnas.org/content/117/46/28667 

通讯作者简介：

陶伟，2015在清华大学获得理学博士学位。随后，在哈佛大学医学院Omid C. Farokhzad教授团队担任NIH资助的博士后研究员，并于2018年受聘为哈佛大学医学院讲师（Instructor）、2020年晋升哈佛大学医学院助理教授（Assistant Professor）。研究方向主要包括药物载体和生物材料的设计和合成，探索它们的体内交互作用机制和广泛的生物医学应用（如RNA递送、癌症诊断治疗、伤口愈合、心血管疾病和糖尿病治疗）。近五年以第一作者和通讯作者身份在PNAS (1), Nature Reviews Materials (1), Science Translational Medicine (2), Nature Biomedical Engineering (1), Matter (4), Nature Communications (3), Chemical Society Reviews (2), Accounts of Chemical Research (1), Progress in Materials Science (1), Advanced Materials (2), Angewandte Chemie (3), Nano Today (2), ACS Nano (3), Nano Letters (2), Advanced Science (1)等刊物上发表论文40余篇，获得美国METAvivor青年研究员奖、哈佛大学医学院麻醉系基础科学基金、Khoury Innovation Award、Stepping Strong Breakthrough Innovator Award、美国心脏协会（AHA）合作科学奖、哈佛大学医学院助理教授启动基金（Start-up Package）等基金的资助。

课题组网页：

https://scholar.harvard.edu/wtao/bio

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