南昌大学王小磊教授和廖岚教授团队合作：果冻启发的具有光控模式(抗菌/成骨)切换特性的可注射水凝胶用于个性化引导组织再生

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来源：ACS美国化学会

牙周炎是一种以细菌为始动因子的慢性感染性疾病。其会导致牙周溢脓和牙齿松动并且导致牙周支持组织(牙周膜、牙槽骨及牙骨质)丧失，严重者会导致牙齿的脱落；并且牙周炎与多种全身系统疾病密切关联，如冠心病、糖尿病、阿尔兹海默症等。引导性牙周组织再生术(GTR)常用于牙周炎的治疗，即用外科的方法放置一个物理屏障来选择性地分隔不同的牙周组织，阻止牙龈上皮和牙龈结缔组织向根面生长，诱导具有牙周组织再生潜力的牙周膜细胞冠向移动并生长分化，实现牙周组织再生。
目前临床上的GTR膜常分为可吸收GTR膜和不可吸收GTR膜。但存在着降解速度过快、机械性能不足、缺乏抗菌特性以及二次手术造成创伤这些问题，无法有效促进牙周组织再生。并且无论是可吸收膜还是不可吸收膜，其尺寸和大小都是固定成形的，临床操作植入时都需要根据创口的大小和形状进行剪裁，无法做到完全的精确匹配。此外，植入的过程存在感染的风险并且由于病人的个体差异，其抗菌和成骨所需的愈合周期都是不尽相同的，那么如何根据病人个性化所需对愈合周期进行定制的调控成为关键。
为了解决上述问题，南昌大学光健康新材料技术方向负责人王小磊教授联合南昌大学附属口腔医院廖岚教授团队开发了一种双光调控的、可注射、含Ca²⁺可降解机制的海藻酸钠水凝胶(CTP-SA)，并在其中掺杂了氧化亚铜(Cu₂O)和聚多巴胺修饰的二氧化钛纳米颗粒(TiO₂@PDA)用于引导性组织再生术(图1)。受果冻液态转为固态的凝胶化过程启发，合成的CTP-SA不仅有良好的生物相容性，并且适合的注射后相变(液-固)的时间可精确匹配不同形状的骨缺损。同时，CTP-SA在蓝光的照射下释放的活性氧不仅提升了抗菌能力，实现早期清创，同时可诱导Cu⁺氧化为Cu²⁺。微量的Cu²⁺有助于骨髓间充质干细胞的增殖和成骨分化。局部Cu²⁺ 的浓度的增加以及TiO₂@PDA在近红外光的光热作用赋予其成骨性能，利于牙槽骨的修复。双光调控的CTP-SA在光催化和光热作用下Cu离子的转变，实现了抗菌至成骨的模式的切换，以满足不同病人不同愈合时期抗菌和成骨的要求从而开展不同病人GTR术的个性化定制方案。图1. CTP-SA材料的构建以及用于引导性组织再生术模式图。
本项研究分四个层次完成。首先，合成了Cu₂O、TiO₂@PDA纳米颗粒以及掺杂以上两种纳米颗粒的CTP-SA水凝胶体系，并且通过扫描电镜(SEM)、X射线衍射(XRD)和傅里叶红外光谱(FTIR)等进行结构表征。研究发现，相比传统GTR膜需要裁剪，CTP-SA由于其可注射性可匹配各种形状的模具，证明其良好的形状适应能力，可用于精确匹配各种形状大小的创口。
图2. CTP-SA的自适应性。
通过溶血实验、CCK-8细胞毒性实验和活死染色实验等证实了CTP-SA的生物相容性优异，并且CTP-SA在蓝光的照射下，对革兰阴性菌代表大肠杆菌、革兰阳性菌代表金黄色葡萄球菌以及口腔生物膜中最丰富的变异链球菌有着良好的抗菌作用。
图3. CTP-SA的生物相容性及抗菌能力
随后，该团队验证了该体系的体外成骨性。研究发现，CTP-SA在近红外光(NIR)的辐照下有着良好的光热转换能力，可利于成骨。同时双光(蓝光和近红外光)照射下，产生的活性氧(ROS)最多，有助于Cu⁺转变为Cu²⁺。使用碱性磷酸酶(ALP)染色和q-PCR对成骨基因OCN和Runx2进行评估，发现CTP-SA在双光照射下，ALP、OCN及Runx2的表达最高。进一步证明其在双光下有着良好的体外成骨作用。 
图4. CTP-SA的体外成骨性。
最后，该团队介导了大鼠上颌第一磨牙腭侧牙槽骨缺损的动物模型，验证体内抗感染及成骨能力。通过H&E及免疫组化染色，发现CTP-SA植入骨缺损处3天后，在蓝光照射下，CTP-SA组无明显炎症反应，且CD 68+和TNF-α的表达最少，证明CTP-SA在蓝光的激发下具有良好的抗菌性，可实现早期清创。同时，植入6周后，Micro-CT对牙槽嵴顶到釉牙骨质界的距离以及相对骨体积进行分析，发现双光照射下，CTP-SA有着良好的成骨作用。
图5. CTP-SA的体内抗感染及成骨能力。
综上所述，这款双光调控的CTP-SA在光催化作用和光热作用下Cu离子价态的转变，能够根据患者治疗周期所需切换抗菌和成骨的模式，且自适应性强可精确匹配不同外形的缺损区，可有效促进牙周组织再生，实现不同患者个性化定制的GTR术。
相关论文发表在ACS Appl. Mater. Interfaces上，南昌大学附属口腔医院硕士研究生许莹莹为文章的第一作者，南昌大学王小磊教授以及南昌大学附属口腔医院廖岚教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1021/acsami.0c18070

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