新加坡国立大学陈小元教授和澳门大学王瑞兵教授课题组等AFM：乏氧响应锰铁氧纳米囊泡用于肿瘤靶向释药和提高免疫治疗效果

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多项研究表明肿瘤乏氧微环境对于免疫治疗具有显著的抑制效果。近年来以二氧化锰，过氧化氢酶或全氟化碳为代表的纳米材料在缓解肿瘤部位的乏氧环境以及提高免疫治疗疗效方面取得了明显进展。然而现有的缓解肿瘤乏氧的纳米材料往往具有稳定性差，特异性低，产氧效果难以持续等缺点。因此开发一种可特异性在肿瘤部位持续产氧的纳米载体对于提高免疫治疗效果具有重要意义。

基于纳米材料在氧气递送上面临的问题，新加坡国立大学陈小元教授和澳门大学王瑞兵教授课题组联合设计了一种由乏氧响应聚合物诱导锰铁氧纳米粒组装形成的中空锰铁氧纳米囊泡。该囊泡可以在肿瘤乏氧微环境中迅速解体释放包载药物和锰铁氧纳米粒。前者可以抑制肿瘤生长而后者可以催化肿瘤部位过量的过氧化氢产生氧气，从而改善肿瘤组织乏氧环境。通过与免疫治疗结合该纳米囊泡显示出了良好的化疗与免疫治疗结合治疗效果。

乏氧响应纳米囊泡的合成与表征

通过SEM,TEM,EDS mapping (C-F)对纳米囊泡进行表征证实了纳米囊泡的中空结构。通过控制锰铁氧纳米粒表面的两亲聚合物密度可以调控纳米囊泡的尺寸(G, H)。在模拟体内乏氧环境中纳米囊泡可以迅速解组装并释放包载药物(I-K)。同时释放出的锰铁氧纳米粒可以快速且持续地催化溶液中的过氧化氢产生氧气(L-N)。

乏氧响应纳米囊泡的细胞吞噬，解组装与克服乏氧环境

通过过氧化氢探针检测到在乏氧条件下纳米囊泡处理后的细胞内的过氧化氢可以被迅速消耗(A)，同时细胞内缺氧诱导因子的表达水平与PBS处理的细胞相比显著下降(B)，表明纳米囊泡可以在乏氧环境中于细胞内迅速解体并释放锰铁氧纳米粒(C)，该纳米粒可以催化细胞内的过氧化氢产生氧气改善乏氧环境。

载药乏氧响应纳米囊泡与免疫检查点抑制剂结合可高效抑制肿瘤生长

以乳腺癌小鼠为模型研究发现载药乏氧响应囊泡与免疫检查点抑制剂结合显示出了比单一的化学治疗或免疫治疗更好的肿瘤抑制效果以及更高的小鼠存活率(A-E)。此外通过与无催化产氧能力的载药金纳米囊泡进行对比发现产氧纳米载体可以极大地提高免疫检查点抑制剂对肿瘤的抑制效果。

载药乏氧响应纳米囊泡与免疫检查点抑制剂结合可有效防止肿瘤转移与复发

进一步研究发现通过将载药乏氧响应纳米囊泡与免疫检查点抑制剂结合可以有效激活小鼠体内的记忆T细胞，长时间维持小鼠体内的炎症因子(如TNF-α和IFN-γ)处于较高浓度，从而抑制小鼠乳腺癌的转移和复发(A-H)。

此外该纳米囊泡还可与其他需要氧气参与的肿瘤治疗方案(如光动力治疗，声动力治疗，放射治疗等)结合，为今后纳米载药体系的设计提供了新的思路。

以上成果发表于Advanced Functional Materials(Adv. Funct. Mater. 2021, 2008078)上,论文的第一作者为澳门大学濠江学者杨奎琨，共同第一作者为美国国家卫生院学者喻国灿，通讯作者为新加坡国立大学陈小元教授，澳门大学王瑞兵教授和美国国家卫生院邓宏章博士。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202008078

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