空军军医大学金岩团队《Sci. Trans. Med.》封面文章:构建模块化多级微纳材料诱导内源性抗原特异性Tregs
2021年3月11日,空军军医大学金岩、刘世宇团队和西安交通大学陈鑫团队合作在国际学术期刊Science Translational Medicine以封面形式发表了题为“Modular immune-homeostatic microparticles promote immune tolerance in mouse autoimmune models”的研究论文。该研究通过构建模块化免疫调控型微球,在多种自身免疫疾病模型中成功诱导抗原特异性Tregs及免疫耐受,显著缓解疾病症状。
图1 Sci Trans Med 封面发表本文
免疫稳态失衡会导致自身免疫疾病的发生。调节性T细胞(Tregs)是一种具有诱导和维持免疫耐受功能的T细胞亚群,可用于免疫稳态失衡的治疗。然而,在体内使用非特异性Tregs治疗自身免疫疾病可能导致系统性免疫抑制,因此,诱导抗原特异性Tregs是疾病治疗的最优选择。尽管抗原特异性Tregs在自身免疫疾病动物模型中显示出一定的治疗效果,但在临床中的积极疗效尚未被广泛报道。这可能由于在疾病状态T细胞过度活化的炎性环境中,Tregs可失去免疫调控活性,导致治疗失败或疾病复发。因此在利用Tregs建立新的免疫稳态之前,应首先清除过多的活化T细胞,打破已失衡的免疫状态。以往研究通过辐射破坏免疫系统或使用抗体减少活化的T细胞,但此类方法存在很大的脱靶风险。因此,亟需建立时序化、安全、有效诱导抗原特异性Tregs并重建免疫稳态的新策略。
图2 IHMs诱导抗原特异性免疫耐受模式图
为清除疾病个体中过量活化的T细胞并诱导Tregs,研究者合成了一种耦合单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、FasL和实验性自身免疫性脑脊髓炎模型(EAE)自身抗原MOG35-55的免疫调控型多级微纳材料(IHMs)。IHMs的多级结构能快速释放MCP-1趋化活化的T细胞,并通过FasL诱导T细胞凋亡,以大量清除活化的T细胞;随后,巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬会促进TGF-β的分泌,促进T细胞向Tregs方向分化。在Tregs分化的过程中,MOG35-55被进一步释放,在EAE模型中实现了抗原特异性Tregs的诱导。IHMs的构建基于模块化设计,其中MCP-1模块、FasL模块及MOG35-55模块可更换,以满足不同疾病的治疗需求。为验证这一理念,研究者将MOG35-55替换为一型糖尿病模型(NOD)的自身抗原GAD524-543或空载模块,在NOD模型及肠炎模型中同样实现了抗原特异性/非特异性Tregs的诱导。研究发现,通过有效清除过量活化的T细胞并诱导Tregs生成,IHMs可在小鼠结肠炎模型中明显减轻结肠炎症状,同时在EAE及NOD模型中显著缓解自身免疫疾病症状。
综上,该研究成功构建了一种通过清除活化T细胞诱导免疫耐受的多级微纳材料,并基于模块化设计,在不同自身免疫疾病模型中诱导抗原特异性Tregs,为自身免疫疾病的治疗提供新策略。
以上研究成果发表于国际知名学术期刊Science Translational Medicine(2021,IF=16.3)。该研究工作由空军军医大学金岩教授、刘世宇副教授团队和西安交通大学陈鑫研究员团队合作完成。金岩教授、刘世宇副教授、陈鑫研究员为本文共同通讯作者,西安交通大学陈鑫研究员、空军军医大学博士研究生杨晓姗、西安交通大学博士研究生袁萍耘、空军军医大学刘世宇副教授为共同第一作者。
论文信息
Xin Chen*#, Xiaoshan Yang*, Pingyun Yuan*, Ronghua Jin, Lili Bao, Xinyu Qiu, Siying Liu,
Tao Liu, John Justin Gooding, WanJun Chen, Guozhen Liu, Yongkang Bai, Shiyu Liu*#, Yan Jin#. Modular immune-homeostatic microparticles promote immune tolerance in mouse autoimmune models. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw9668.
原文链接
https://stm.sciencemag.org/content/13/584/eaaw9668
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