南京大学蒋锡群教授团队《Nano letters》: 光激活乏氧串联响应的COF药物传输系统
共价有机骨架(Covalent Organic Framework,COF)是目前受到众多关注的一类结晶性有机多孔材料,在气体储存,气体分离、催化、传感器以及光电响应器件等领域都有重要的应用前景。然而,相比于上述领域,目前COF在生物医药领域的应用则较为稀少。事实上,COF因其多孔性和卓越的结构稳定性,是负载小分子药物或诊断剂的良好载体,但是如何迅速释放COF中负载的小分子依然是目前尚未解决的难题。另一方面,对于光动力治疗(PDT)来说,由于单线态氧的扩散距离较短(约20 nm),因此光敏剂在细胞内的释放和扩散将严重影响PDT疗效。
针对上述的问题,南京大学蒋锡群教授团队制备了一种光激活乏氧敏感的串联响应药物传递纳米球形COF。研究人员构建了含有偶氮键骨架结构的COF,并将耗氧型光敏剂(Ce6)和乏氧激活型抗癌前药替拉扎明(TPZ)共同负载在COF中。当这种响应性COF(TA-COF-P@CT)进入到乏氧的肿瘤中时,COF偶氮键骨架结构会在瘤内还原酶的作用下断裂,放出负载的药物。进一步,当体系受到近红外光(NIR)的照射,Ce6可以通过PDT消耗细胞内的氧气产生活性氧(ROS)杀死肿瘤细胞。随着氧气的消耗,肿瘤的微环境变得更加乏氧,这种加剧的乏氧可以进一步刺激肿瘤细胞,生成大量的还原性偶氮酶,催化COF中的偶氮键断裂,进而加速释放Ce6和TPZ。同时,乏氧激活型TPZ在加剧的乏氧环境下加速分解成活性自由基,且乏氧下的药物毒性得到进一步增强,与ROS共同协作,破坏并杀死肿瘤细胞。透射电子显微镜和动态光散射结果均证实TA-COF-P@CT可以与Na2S2O4(一种仿生型偶氮还原酶)反应并导致解离。共聚焦显微镜和细胞存活实验证实了TA-COF-P@CT在光照刺激下,可以加速释放Ce6和TPZ并具有增强的细胞毒性。最后,该团队在乳腺癌移植小鼠模型中对TA-COF-P@CT进行了活体荧光成像和离体器官荧光分析,证实了TA-COF-P@CT可以在肿瘤部位有效富集。肿瘤生长抑制实验进一步证实了TA-COF-P@CT具有显著的抑癌效果,且具有良好的生物安全性。综上所述,该研究利用COF的多孔性和乏氧响应性,构建了一个乏氧串联响应的可进行PDT和化疗协同治疗的串联型药物体系,为COF材料在生物医学领域的应用提供了新思路。
图 1. 光激活敏感的串联响应药物传递纳米COF的构建及作用机理示意图
图2. (a)和(b)TA-COF-P@CT在光照前后的共聚焦细胞图像及其半定量荧光分析。(c)和(d)TA-COF-P@CT 光照后在细胞内产生ROS并诱导乏氧微环境。(e)TA-COF-P@CT 光照后细胞内偶氮还原酶水平上升。
图3. (a)和(b)TA-COF-P@CT在肿瘤区域的富集;(c)肿瘤生长曲线;(d)和(e)治疗14天后各组肿瘤的重量及照片。
相关研究成果以“Light-Activated Hypoxia-Sensitive Covalent Organic Framework for Tandem-Responsive Drug Delivery”为题,近期发表在Nano Letters(DOI: 10.1021/acs.nanolett.1c00488)上。该文章第一作者为南京大学博士生葛雷,通讯作者为蒋锡群教授。论文得到了科技部重点研发项目和国家自然科学基金等项目的支持。
原文链接:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.1c00488
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