南开大学马如江副研究员和史林启教授：高分子纳米药物在抗癌药物递送中的Trade-off效应

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高分子纳米药物被广泛用于抗癌治疗研究，并在过去三十年中取得了巨大成功。虽然高分子纳米载体使抗癌药物的毒副作用大大减小，但目前治疗效果并没有显着提高，这主要是由于纳米载体在药物递送不同阶段的不同功能之间的此消彼长即Trade-off效应造成的，例如延长血液循环时间与增强细胞摄取之间、载体稳定性与响应性之间等。为了克服血液循环和细胞摄取之间的Trade-off效应，人们为纳米载体设计了不同的功能，包括表面电荷反转、外壳脱落和表面自组装特性等。这些策略的出发点是在血液循环过程中赋予纳米载体隐身特性，一旦达到肿瘤组织则将它们转化为更加亲和细胞的状态以增强细胞摄取。南开大学马如江副研究员和史林启教授总结了近年来在设计制备高效纳米载体以克服血液循环和细胞摄取之间的Trade-off效应、从而提高抗癌治疗效果方面的最新研究进展，并对这一问题和今后努力的方向进行了展望。

抗肿瘤纳米药物经静脉注射后通常要经历一个五步串联的生理过程，包括血液循环、肿瘤富集、肿瘤渗透、细胞摄取和胞内释放，每个步骤对纳米药物都是重要的递送障碍。要克服这些障碍，纳米药物需要在不同的阶段具备不同的功能，但这些功能在不同阶段对递送效率往往表现出矛盾或相反的影响效果。例如表面PEG化有利于血液长循环，但却不利于细胞摄取；靶向基团、正电荷等有利于细胞摄取，但却不利于血液长循环；稳定的载体结构有利于递送过程中保持药物，但不利于在病灶部分及时释放药物；刺激响应性载体能够针对肿瘤组织和胞内环境响应释放药物，但它在递送循环过程中可能不稳定，容易导致药物泄露。因此，纳米药物在递送过程中总是存在这种此消彼长的现象，即“Trade-off效应“，从而影响了药物递送效率。纳米药物的Trade-off效应是指提升某方面的功能以克服递送过程中某一障碍时，往往会使其它方面的性能下降，从而导致其克服其它递送障碍的能力降低，最终药物递送效率提升不明显。早期的研究工作往往只关注于解决纳米药物某个递送阶段的瓶颈问题，而忽略了对其它阶段的负面影响，因而递送效率通常没有实质性提高。近年来，人们发展了一系列方法，以克服抗肿瘤纳米药物在递送过程中的各种Trade-off效应，有效推动了相关研究进展和临床前期应用。

本文亮点

• 1. 系统总结了高分子纳米药物在抗癌治疗中存在的多种不同的矛盾冲突，例如延长血液循环时间和增强细胞摄取、载体稳定性与响应响应性之间的矛盾等，在此基础上首次提出了纳米药物在递送过程中的Trade-off效应这一概念。

• 2. 详细讨论了具有电荷反转、外壳脱落和表面组装性能的高分子纳米药物在克服延长循环时间和增强细胞摄取这一Trade-off效应方面的设计思想和应用实例。

• 3. 提出具有表面组装功能的纳米药物能够同时延长循环时间和增强细胞摄取，是克服这一Trade-off效应更好的解决方案。

血液长循环与高效细胞摄取是抗肿瘤药物递送过程中最主要的矛盾之一，它严重影响药物递送效率和治疗效果。隐形纳米载体可以避免网状内皮系统（RES）的快速清除，延长血液循环时间，增加肿瘤部位积累。然而，表面PEG、两性离子聚合物修饰的纳米载体在肿瘤部位积累后，其与细胞膜的相互作用较弱，不易被癌细胞内吞，导致体内抗癌功效降低。纳米载体表面的主动靶向配体和正电荷可以通过与细胞膜的特异性和强相互作用，有效提高肿瘤细胞的内吞作用。然而，靶向配体或正电荷同时会在血浆中引起显着的调理素作用和免疫反应，从而明显缩短循环时间并最终导致纳米载体的肿瘤积累减少。总之，延长血液循环时间的方法通常会减少细胞对纳米颗粒的摄取，反之亦然。纳米载体在延长血液循环时间和增强细胞摄取之间的Trade-off效应可以被视为天平的两端，如图1所示。在天平左侧，PEG化赋予纳米载体的隐身特性可以延长循环时间并增强在肿瘤部位的积累，但会导致细胞摄取减少。Trade-off效应的结果是指针向左移动，递送效率较低。在天平右侧，靶向配体可以有效增强癌细胞对纳米载体的细胞摄取，但会显着减少血液循环时间。Trade-off效应的结果是天平指针向右移动，递送效率较低。

图1. 抗肿瘤纳米药物血液长循环时间与增强细胞摄取之间trade-off效应示意图。

为了切实提高肿瘤治疗效果，推动纳米药物递送的发展，人们发展了多种方法以赋予纳米载体特定的功能来克服这种Trade-off效应，这些方法可以分为化学方法和物理方法。化学方法包括利用响应性化学键断裂实现表面电荷反转和外壳脱落，而物理方法则主要利用纳米载体的表面自组装特性使其在血液循环和细胞摄取阶段分别表现不同的功能。这些策略的出发点是使纳米载体在血液循环过程中保持其隐身特性，而达到肿瘤组织后则将它们转化为更加亲和细胞的状态以增强细胞摄取。

带正电的纳米颗粒对带负电的细胞膜显示出更高的亲和力，因此可以容易地被细胞内吞。然而，带正电荷的纳米粒子也容易与血清蛋白相互作用，并被免疫系统识别和清除。相比之下，带负电荷的纳米载体对蛋白吸附有较好的抵抗力。因此，表面带负电荷的纳米载体可以保持较长的血液循环时间，从而有利于在肿瘤部位累积。到达肿瘤组织后通过微环境响应转变为正电荷，从而促进细胞摄取。这种电荷反转纳米载体克服了延长血液循环时间和增强细胞摄取之间的Trade-off效应。电荷反转纳米载体的响应机制包括酸敏感酰胺键、酶降解化学键、活性氧（ROS）和谷胱甘肽（GSH）响应键以及叔胺的质子化等。典型的电荷反转纳米药物是利用酸敏感性去除与氨基键合的阴离子基团2,3-二甲基马来酸（DMA）以实现表面电荷反转。在生理条件下，纳米药物具有两性离子表面，非特异性蛋白吸附少，血液循环时间长。通过EPR效应在肿瘤组织中积累后，DMA响应肿瘤弱酸环境（pHe）而脱落，纳米颗粒变为带正电荷，从而促进细胞摄取，增强治疗效果。为了克服延长血液循环和增强细胞摄取之间的trade-off效果，人们还开发了响应肿瘤微环境（例如，微酸性的细胞外pH值、过度表达的特定酶）脱落外壳的纳米载体。这类纳米在血液循环过程中利用PEG屏蔽正电荷和靶向配体，而在pHe环境中脱除PEG外壳，将正电荷和靶向配体暴露在表面，从而增强肿瘤细胞对纳米载体的。典型脱壳纳米药物递送体系包括pH响应脱壳和酶响应脱壳靶向载体。电荷反转和外壳脱落的策略相对复杂，通常涉及额外的合成化学。一方面，这增加了药物递送的难度，另一方面，额外成分的引入也可能对纳米载体在血液循环过程中的生物安全性和长期稳定性产生不利影响。除了表面PEG和两性离子材料修饰以外，表面疏水/亲水区域非均相形态也可以使纳米颗粒具有较强的抗蛋白质吸附能力而具有延长的循环时间。

最近，他们开发了一系列具有可控表面自组装特性的混合壳胶束（MSM），以克服血液循环时间和细胞摄取之间的Trade-off效应。这种MSM通常利用两种双嵌段共聚物在水溶液中自组装制备。胶束核由共同的疏水性嵌段如聚(ε-己内酯)（PCL）缔合或两种带相反电荷的嵌段复合形成。混合壳由中性或两性离子亲水聚合物如PEG或PMPC（聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱)）和刺激响应聚合物如温敏性PNIPAM（聚(N-异丙基丙烯酰胺)）或pH敏感的PAE（聚(β-氨基酯)）组成。当温度或pH值升高时，亲水可溶的PNIPAM或PAE会变疏水并塌缩，在胶束表面形成纳米级疏水微区，从而得到非均相表面。这种MSM具有两个优点，一是非均相表面与纯亲水表面相比能更有效地抵抗蛋白质吸附，从而进一步延长纳米载体的血液循环时间，二是刺激响应聚合物的可逆转变可以赋予纳米载体在不同条件下表面性质可调的特性，例如在血液循环过程屏蔽正电荷或靶向配体，延长循环时间，而在肿瘤部位又将它们暴露以增强细胞摄取，如图2所示。这种具有表面组装功能的纳米药物能够同时延长循环时间和增强细胞摄取，是克服这一trade-off效应的更好的解决方案。

图2.（A）具有表面自组装功能的纳米药物的制备以及表面性能自适应调控示意图。（B）表面PEG化纳米药物PEGSMs和表面自组装功能化纳米药物MSMs血液清除曲线。（C）PEGSMs和MSMs的细胞摄取结果。（D）不同表面性质的纳米载体的血液循环时间和细胞摄取顺序示意图。

常规聚合物纳米载体在药物递送过程中总是会遇到不同的Trade-off效应。以延长循环时间和增强细胞摄取之间的权衡效果为例，如图3A所示，隐形纳米载体延长了血液循环时间但减少了细胞摄取，而靶向纳米载体增加了细胞摄取但减少了血液循环时间。矩形的面积可以近似认为是纳米载体的整体输送效率。一系列矩形对角线顶点形成对应于常规纳米载体的橙色区域的边界。然而，边界线是内凹的，这意味着由于这些Trade-off效应，传统纳米载体的递送效率有限。利用专门设计的电荷反转、外壳脱落和表面组装纳米载体，可以有效克服血液循环与细胞摄取之间的Trade-off效应，使原先内凹的边界线外凸，递送效率得到提高。表面组装纳米载体能够同时延长血液循环时间和增强的细胞摄取（图3B），具有正好的发展前景。

图3.（A）普通纳米药物的Trade-off效应以及电荷反转、外壳脱落和表面组装纳米药物克服Trade-off效应示意图。（B）表面自组装纳米药物克服血液循环与细胞摄取之间的Trade-off效应示意图。

本文提出了高分子纳米药物在抗癌治疗研究中的Trade-off效应这一概念，总结了近年来在设计制备高效纳米载体以克服血液循环和细胞摄取之间的Trade-off效应方面的进展，对今后开发更高效的抗肿瘤纳米药物具有指导意义。

原文链接：

Trade-off effect of polymeric nano-medicine in anti-cancer drug delivery 

Rujiang Ma, Linqi Shi 

Giant 2021, 8, 100074

https://doi.org/10.1016/j.giant.2021.100074

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