苏州大学汪超教授团队《AM》:用于肿瘤免疫治疗的3D打印支架疫苗

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肿瘤疫苗作为肿瘤免疫治疗的有效手段，受到研究人员的广泛关注。在此，苏州大学汪超教授团队开发了一种装有免疫调节剂的3D打印支架，用于增强肿瘤免疫治疗。基于3D打印的快速制造和精密成型可以实现癌症疫苗的大规模生产和个性化设计。同时，与传统的凝胶相比，通过建模设计构建的多孔结构的3D支架可以使大量免疫细胞流入，使其赋有类似于淋巴器官的功能，从而可以在体内形成“人造的三级淋巴结构(aTLS)”。通过与免疫检查点疗法相结合，这种支架疫苗可以更好的抑制肿瘤生长，实现有效的抗肿瘤免疫。此外，结合临床实际，通过手术切除后构建定制化肿瘤切除支架疫苗，也可以实现肿瘤转移的预防。因此，这种3D打印支架疫苗有望成为未来癌症疫苗治疗的潜在策略。

Scheme1 3D打印支架疫苗肿瘤免疫治疗示意图

首先，该团队研究了生物打印油墨的打印性能，海藻酸钠在装载肿瘤相关抗原后，生物打印材料的相关性能出现提升，打印性能也并未出现明显变化，证实了打印油墨的打印性能以及3D打印的快速制造和稳定制造。在实现肿瘤支架疫苗的制造后，通过扫描电镜对支架疫苗的形貌进行表征，可以发现3D支架疫苗具有良好的孔洞结构，为免疫细胞的浸润提供了良好的条件。此外，3D支架疫苗具有良好的生物安全性，在埋植部位不会造成明显的副作用（图1）。

图1. 生物墨水的特性和打印支架的结构

随后，3D支架疫苗可以在体外诱导骨髓来源树突状细胞（BMDC）的成熟。通过实验可以发现，海藻酸钠本身即有一定的免疫调节作用，装载肿瘤疫苗的支架疫苗可以更有效的促进DC细胞的成熟，有效促进DC细胞对抗原的识别和摄取，实现有效的免疫激活。此外，DC细胞分泌的相关细胞因子如TNF-α，IL-1β，IL-6以及IL-12p70也出现有效上调，也证实了3D支架疫苗可以有效激活DC细胞（图2）。

图2. 体外刺激DC成熟

通过进一步的比较3D支架疫苗和空白支架的体内免疫细胞招募效果，证实了3D支架疫苗可以招募更多的免疫细胞，特别是T细胞、DC细胞以及巨噬细胞，与此同时， DC成熟度和抗原递呈水平都得到有效上调，此外，巨噬细胞也向M1型极化，巨噬细胞的抗原递呈水平也明显上调。通过识别和呈递抗原，激活抗肿瘤免疫反应（图3）。

图3. 支架疫苗与空白支架体内免疫细胞的募集和激活

此外，3D支架疫苗由于其孔洞结构，相较于传统凝胶材料，免疫细胞可以更有效的浸润，通过对3D支架疫苗和凝胶疫苗的免疫细胞浸润情况进行研究，发现3D支架疫苗在不同时间点的免疫细胞招募情况都有效的高于实心的凝胶疫苗。此外。3D支架疫苗中免疫细胞的激活也显著高于凝胶疫苗。随后构建肿瘤模型，也证实了这一结论（图4），相较于块状实心水凝胶，3D支架疫苗可以实现更有效的肿瘤预防和抑制肿瘤生长。

图4. 3D支架疫苗具有更好的细胞募集和抗肿瘤效果

随后，通过构建肿瘤模型，证实了3D支架疫苗的疗效。联合ICB治疗，可以有效抑制终肿瘤生长，延长小鼠生存时间。在手术切除肿瘤后，构建了定制化3D支架疫苗，同时通过二次肿瘤接种模拟肿瘤细胞的转移，实验结果证实个性化3D支架疫苗可以有抑制肿瘤的转移和复发。

综上，该团队构建了一种可植入的3D支架疫苗，在有效的肿瘤治疗的基础上，也可以实现快速批量稳定制造和定制化制备。3D支架的特殊结构能更有效地募集免疫细胞，激活抗肿瘤免疫反应。此外，结合ICB治疗和个性化3D制造，构建了可植入定制化3D支架疫苗，通过协同作用有效抑制肿瘤生长并预防术后肿瘤转移。由于其良好的稳定性，可制造性、生物相容性和抗肿瘤功效，这种3D支架疫苗具有良好的临床应用前景。

相关成果以“3D Printing Scaffold Vaccine for Antitumor Immunity”发表在《Advanced Materials》上（DOI: 10.1002/adma.202106768），本文第一作者是苏州大学硕士研究生张越，通讯作者为苏州大学汪超教授。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adma.202106768

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