天津大学刘文广教授团队《Nano Today》：中草药交联生物大分子水凝胶携带rBMSCs@聚两性离子微凝胶治疗心肌梗死

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由冠状动脉闭塞引起的急性心肌梗死 (MI)在全球具有较高的发病率和死亡率。MI发生后，梗死区微环境发生严重变化，如血供不足、活性氧（ROS）过量产生、缺氧等。将载有治疗性细胞的水凝胶注射到梗塞区域已显示出治疗 MI的潜力，但注入梗死区域的细胞总是面临恶劣的微环境（例如高氧化应激、缺氧、免疫系统攻击），进一步削弱了细胞植入后的存活能力和生物功能。这使得负载细胞的可注射水凝胶无法达到预期的治疗效果。因此，改善心肌梗死后梗死区的微环境并且提高外源性干细胞的存活性成为一种重要的治疗策略。

近日，天津大学刘文广教授团队制备合成了酪胺修饰的透明质酸（HA-Tyr）并与传统中药葛根素（PUE）反应，通过过氧化氢和辣根过氧化物酶（HRP）介导的酚间交联形成可注射水凝胶，这种水凝胶能够清除ROS，从而缓解梗塞区域的氧化应激。此外HRP可以催化H₂O₂分解产生氧气，缓解MI受损部位的缺氧微环境。此外，通过聚两性离子微凝胶包覆MSCs，不仅能够保持MSCs的高存活率，还能够保持干细胞的干性和促进旁分泌效应。这有利于解决干细胞注射到心梗区域后存活率低的问题，同时提高扩大干细胞用于心肌梗死的治疗效果（图1）。

Fig. 1. Schematic illustration of the preparation of an injectable HA-Tyr-PUE hydrogel encapsulating rBMSCs-laden PCB-PEG microgels, which can modulate microenvironment, maintain of stemness of rBMSCs and increase paracrine effect on treatment of MI. 

实验中发现，可注射水凝胶HA-Tyr-PUE具有适宜的凝胶时间以方便注射操作，另外水凝胶能够清除DPPH自由基和羟基自由基，从而显示出清除活性氧的能力。心肌梗死后缺氧问题可以通过氧气释放系统来解决，H₂O₂ 在HRP的催化下仅产生氧气和水。

将可注射水凝胶HA-Tyr-PUE作为载体与负载rBMSCs的PCB-PEG微凝胶混合，即HA-Tyr-PUE@rBMSCs@microgels注射到 MI 后的大鼠心肌梗死区，由于该凝胶体系对梗死区微环境的调节和干细胞旁分泌作用，纤维化减少，心室壁厚度增加，新生血管形成能力提高，显著恢复了心脏功能和心室结构（图2）。这种装载维持干性的rBMSCs@microgels和具有ROS清除能力的中草药交联生物大分子水凝胶，可以扩展到设计不同的自适应治疗载体以促进组织再生和功能恢复。

Fig. 2. Fluorescent images (a) and quantitative analysis (d) of Tunel positive cells at the infarcted area in various groups. Representative immunofluorescent images and quantitative analysis of CD68 (red, b and e) and CD206 (red, c and f) for the characterization of inflammation in vivo. Cardiac function parameters of different groups, g) EF, h) FS, i) EDV, and j) ESV at 28 days post-surgery. k) Representative M-mode images by echocardiography. Assessment of heart reconstruction of each group at 28-day post-surgery. l) Representative microscopic images of myocardial sections stained with Masson’s trichrome. m-n) Statistical analysis of LV wall thickness and fibrosis area. 

目前上述工作已发表在《Nano Today》上，论文第一作者为天津大学材料学院博士生刘洋，通讯作者为天津大学材料学院刘文广教授。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101306

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