浙江大学高建青教授团队《ACS Nano》: 载微量光敏剂的可溶微针贴片激活抗肿瘤免疫反应用于原位及远端黑色素瘤的治疗

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基于纳米医学的光动力疗法（PDT）在皮肤黑色素瘤的治疗中表现出良好的应用前景。目前多采用静脉注射或瘤内注射进行给药，前者为达到足够的病灶部位浓度，往往要给予患者大量光敏剂，存在一定的安全隐患；后者会出现瘤内分布不均匀及药物全身泄漏等问题。此外，光动力疗法仍以局部或管腔治疗为主，若想诱导全身抗肿瘤反应，通常要进行复杂的聚合物纳米设计，或者与其他免疫手段联用，这对其进一步的产业化和临床应用无疑是一个巨大的挑战。

日前，浙江大学高建青教授课题组基于之前合作课题及针对雄激素源性脱发治疗微针方面的工作( (Nano Today 2021, 36, 101030-101045；ACS Nano 2021, 15, 8, 13759–13769)，将L-Ce6小分子自组装无载体纳米粒（L-Ce6 NAs）载入寡聚透明质酸可溶微针中（L-Ce6 MNs），每片微针仅含有约3 μg的Ce6光敏剂，均富集于针尖处。L-Ce6 MNs经激光照射后可通过释放大量活性氧（ROS）高效消融原位肿瘤，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡（ICD），增加肿瘤免疫原性，所释放的肿瘤相关抗原（DAMPs）可以促进肿瘤引流淋巴结内DC细胞的成熟，从而启动T细胞介导的全身免疫反应，增加肿瘤组织中的杀伤性T细胞浸润量，抑制未给药的远端肿瘤的生长，最终延长荷瘤鼠的生存率。

图1  L-Ce6 MNs光动力激活免疫疗法用于原位及远端黑色素瘤的治疗示意图

通过简单的两步离心法制备得到L-Ce6 MNs，制备条件温和且可控。该微针贴片大小约为1 cm²，上面均匀排布着225根微针。针体呈金字塔形，高约500 μm。其具有足够的机械强度，能够刺入皮肤后快速溶解并释放L-Ce6 NAs至皮肤深处，实现对肿瘤部位的高效精准递送。此外，研究结果表明，该微针贴片在室温干燥条件下储存一年后，其中装载的纳米粒仍能保持原有形态和功效，具有良好的稳定性，体现了微针技术在纳米药物存储递送过程中的优越性和产业转化潜力。

图2  L-Ce6 MNs的表征：形态，机械强度，猪皮刺入能力，药物释放

图3  L-Ce6 MNs在室温干燥条件下存储1年内的纳米粒形态

细胞层面上，L-Ce6 NAs可被B16F10肿瘤细胞高效摄取，产生大量ROS，通过PDT诱导肿瘤细胞凋亡，并激活免疫原性死亡（ICD），具体表现为CRT细胞膜暴露量增加，HMGB-1由细胞核释放至细胞质中，并大量分泌ATP。

图4  L-Ce6 NAs被B16F10肿瘤细胞高效摄取后光照产生ROS进一步诱导ICD的发生

在小鼠双侧B16F10黑色素瘤模型上，L-Ce6 MNs经激光照射后可以有效消融原位肿瘤，延长荷瘤鼠的生存率。有趣的是，在未添加免疫佐剂或与其他免疫疗法联合使用时，未给药的远端肿瘤其生长也得到了显著抑制。

图5  L-Ce6 MNs原位给药后对小鼠双侧B16F10肿瘤的生长均产生有效抑制

综上，该微针贴片具有以下优点：

1. 本研究中纳米药物的设计及微针的制备方法均简单可控，涉及材料如Ce6、亚麻酸、寡聚透明质酸钠在医药领域均被广泛应用，具有较高的安全性。

2. 该微针贴片凭借微量的光敏剂，在不借助其他免疫治疗手段的情况下有效激活了全身抗肿瘤免疫反应，实现了远端效应，这与微针的快速精准递送、肿瘤细胞对纳米粒的高效摄取、微针本身具有的机械佐剂性能以及微量光敏剂的免疫增效息息相关。

3. 该微针贴片无需冷链运输存储，针尖富集高浓度纳米粒的情况下能保持至少1年的稳定性，具有较好的转化前景。

高建青教授团队在经皮给药领域深耕多年，致力于透皮新制剂、皮肤急慢性创伤修复及雄激素源性脱发治疗等相关的工作，已在国内外发表透皮相关论文80余篇，建立透皮制剂相关校企研发中心两个。本工作发表在ACS Nano上，也是课题组继可溶微针治疗雄激素源性脱发后对组内微针平台技术的又一拓展与应用。论文的第一作者是浙江大学药学院博士生边琼，共同第一作者为浙江大学医学院附属第二医院特聘副研究员黄领领，通讯作者为高建青教授。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c06225

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