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四川大学高会乐教授和许文明教授课题组《Adv. Sci.》:采用纳米药物实现自闭症脑靶向治疗

老酒高分子 高分子科技
2024-09-08
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自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder,ASD)是最常见的神经发育障碍之一,常表现为社交障碍、兴趣狭隘和刻板行为。其发病可能受环境、遗传等多种因素的影响。其中,母体免疫反应诱导的小胶质细胞激活,可能是引起后代 ASD 的关键因素。因此,许文明、谢江课题组对母体免疫反应对后代的影响展开了前期研究,结果表明,自闭症儿童血清中TNF-α、IL-1和IL-17都存在显着升高;且TNF-α水平与其主要症状,如社交、自我保护等呈显著正相关。该结论也为进一步研究神经炎症与ASD的关系奠定了基础(Oncotarget. 2017,18, 82390)。另一方面,由于血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)的存在,脑部给药的低渗透性,也是脑部疾病药物治疗的重大挑战,高会乐课题组针对性的设计了多种具有高效跨越血脑屏障并可进一步靶向脑内病灶部位的响应性递药系统(Acta Pharm Sin B, 2021, 11, 4032; Adv Sci, 2021, 8, 2004025; Adv Funct Mater, 2020, 30, 1909999; Adv Funct Mater, 2018, 28, 1802227),初步实现了脑部病灶特异性靶向药物递送。

针对上述问题,四川大学高会乐教授课题组与许文明教授课题组合作构建了级联靶向递药系统Asp@TMNPs,负载非甾体抗炎药阿司匹林(Aspirin,Asp),以期通过抗神经炎症治疗ASD。如图1A所示,靶向小胶质细胞的MG1靶头,通过末端马来酰亚胺连接至聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG,PP),得到PPM;为实现溶酶体逃逸,靶向BBB的D-T7靶头,则采用具有酸响应性的聚己内酯-聚乙二醇(PCL-DAK-PEG,PDP)连接,得到PDPT;最后,采用超声乳化的方法,将阿司匹林包裹其中,构建起微环境响应的级联靶向递药系统Asp@TMNPs。随后如图1B所示,(a)静脉注射后,纳米粒通过血液循环系统快速到达BBB血管侧,D-T7靶向结合BBB高表达的转铁蛋白受体,通过胞吞作用进入血管内皮细胞;溶酶体中的酸性环境,可使酸响应性DAK键断裂,暴露内部MG1靶向分子的同时,使得递药系统与DT7-转铁蛋白受体复合物解离,更好逃逸溶酶体,促进纳米粒快速逃逸出胞。(b)与此同时,进入BBB腔侧的递药系统在暴露出的MG1分子介导下,靶向小胶质细胞,内吞后缓慢释药;释放出的阿司匹林通过抑制乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase,LDH),减少线粒体氧化应激和DNA损伤,最终实现治疗ASD作用。

 


图1 (A)酸响应性级联靶向递药系统Asp@TMNPs的制备;(B)Asp@TMNPs 靶向通过BBB 到达小胶质细胞示意图。(a:酸响应性溶酶体逃逸过程;b:靶向到达小胶质细胞后,通过抑制LDH实现治疗作用)


该课题以母体免疫诱导产生的自闭症幼鼠为模型,证实Asp@TMNPs可有效减轻小胶质细胞线粒体氧化应激、DNA损伤和神经炎症,并在体外细胞以及小鼠体内水平上证实了该靶向递药系统治疗ASD的有效性。具体来说,体内组织分布证明该递药系统可快速通过BBB,并实现病灶部位小胶质细胞共定位。体外细胞实验以及体内免疫水平评价,均证实该纳米递药系统具有增强血管内皮细胞和小胶质细胞摄取、抑制其免疫激活的能力。并且Darts实验结果表明,阿司匹林主要通过结合乳酸脱氢酶LDH实现免疫抑制作用。基于以上结果,他们进一步通过水迷宫、三箱等行为学试验,验证了Asp@TMNPs对自闭症典型行为学的疗效,也进一步证实该治疗方法可明显改善ASD的社会交往、刻板印象行为和焦虑状况。


该递药系统集微环境响应和级联靶向设计于一体,显著地提高了药物在脑部病灶部位的蓄积;携带的阿司匹林集可通过结合LDH抑制小胶质细胞的免疫激活状态,显著抑制其线粒体氧化应激和DNA损伤等神经炎症状态,最终明显改善了ASD幼鼠的典型自闭症行为。考虑到阿司匹林具有良好的安全性,但其具有的胃肠道反应等副作用,本项研究为通过纳米智能设计,将阿司匹林这一经典的抗炎药,经改造后作为自闭症脑靶向治疗提供了良好的范例,也加速了从经典药物经靶向改造向加速临床转化的可能性。


相关研究成果近期发表在Advanced Science。该工作得到了国家自然科学基金,四川省科技厅基金等的资助。该研究第一作者为18级硕士研究生何雪琴高会乐教授和四川大学华西附属第二医院许文明教授为共同通讯作者。

 

原文链接:
https://doi.org/10.1002/advs.202104286


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