苏大李斌、韩凤选团队和北化柳朝永团队 AFM：一种改善损伤微环境、调控免疫响应的多功能水凝胶修复骨质疏松性骨缺损

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随着世界人口老龄化的加剧，骨质疏松性骨折已成为威胁中老年患者健康的全球性问题。尽管骨质疏松性骨缺损的修复受到了越来越多的关注，但骨质疏松性骨缺损的修复到目前为止仍存在巨大的挑战。骨损伤发生后，损伤部位的微环境会发生变化，弱碱性的微环境会迅速转变为酸性，氧含量会下降，同时损伤部位的过氧化氢（H₂O₂）水平提高，这不但会阻碍骨髓间充质干细胞（BMSC）向成骨细胞分化，也会使破骨细胞过度活跃，影响骨愈合进程。损伤部位的炎症反应也会迅速提高，进一步延缓了骨质疏松性骨缺损的修复。此外，成纤维细胞活化蛋白（FAP）在损伤部位的表达也会影响免疫响应、抑制成骨，阻碍骨质疏松性骨缺损的修复。

近期，苏州大学李斌、韩凤选团队和北京化工大学柳朝永团队制备了一种负载成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPi）的具有二氧化锰（MnO₂）涂层包覆的磷酸钙微球（MMS）。其中，MMS表面MnO₂被设计为“先头部队”来清除损伤部位的H₂O₂并产生氧气，MMS不断释放FAPi与Mn²⁺协同调节免疫反应和骨形成（Scheme 1）。

在本研究中，研究人员制备了4种复合水凝胶用于后续实验：Gel（5% m-PGA和5% GelMA组成的水凝胶）、MMS-Gel（0.5% MMS、5% m-PGA和5% GelMA组成的水凝胶）、2FAPi-MMS-Gel（将0.5% MMS浸泡在200 μg/mL的FAPi溶液中12 h后再与5% m-PGA和5% GelMA组成的水凝胶）和5FAPi-MMS-Gel（将0.5% MMS浸泡在500 μg/mL的FAPi溶液中12 h后再与5% m-PGA和5% GelMA组成的水凝胶）。研究人员首先探究了复合水凝胶提高BMSC和（骨髓来源的巨噬细胞）BMM抗氧化能力的效果。TMB检测结果显示MMS微球可消除H₂O₂，并且呈现剂量依赖性。ROS染色和抗氧化相关基因的检测证明了MMS微球可提高BMSC和BMM的抗氧化能力（Figure 1）。

 

研究人员还检测了复合水凝胶对巨噬细胞极化的影响。从流式细胞术及炎症相关基因的检测结果显示，MMS和FAP的加入会促进巨噬细胞向M2表型极化，并降低促炎相关基因的表达，提高促炎相关基因的表达（Figure 2）。

值得一提的是，在本研究中研究人员通过光声成像技术以可视化的方式检测了H₂O₂在小鼠体内的表达。证明了骨质疏松小鼠体内的H₂O₂含量与正常小鼠相比略微提高。在骨缺损发生后，损伤部位的H₂O₂含量进一步提高，而MMS-Gel的加入则降低了损伤部位的H₂O₂含量。通过光声成像技术进一步在体内验证了复合水凝胶改善ROS微环境的效果（Figure 3）。

 

综上所述，本研究开发了一种基于ROS微环境和免疫调节以促骨修复的多功能复合水凝胶。该复合水凝胶具有降低ROS、调节巨噬细胞极化、促进成骨分化、抑制破骨细胞形成等多种功能，是一种很有前景的修复骨质疏松性骨缺损的方法。

相关研究成果以“A multifunctional composite hydrogel that rescues the ROS microenvironment and guides the immune response for repair of osteoporotic bone defects”为题发表在《Adv. Funct. Mater.》期刊上。苏州大学硕士生陈起新及博士生李家颖、韩峰为论文共同第一作者，苏州大学韩凤选副研究员、李斌教授及北京化工大学柳朝永副教授为论文通讯作者。

 论文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202201067

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