苏州大学刘庄教授和冯良珠副研究员团队《Mater. Today》：口服乙醇助力肝癌生物催化治疗

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我国是世界上的肝癌大国，每年新增肝癌病例占全球肝癌新增病例的一半以上。其中，经皮乙醇注射疗法（Percutaneous ethanol injection therapy, PEIT）是一种广泛用于治疗小肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）等实体肿瘤的非热性局部治疗手段。然而，由于注射乙醇的不均匀扩散和局部泄漏，PEIT通常需要多次注射乙醇，并常伴随较高的局部复发率和并发症。因此，开发新型肝癌局部治疗策略具有重要的意义。

近期，苏州大学刘庄教授与冯良珠副研究员团队提出了一种替代性的乙醇激活的局部生物催化治疗策略来治疗抑制肝癌的生长。在该策略中，作者首先将包覆有乙醇氧化酶（Alcohol oxidase, ALOD）和血红素-壳聚糖分子（HCS）的海藻酸钠（ALG）水凝胶固定在肝癌部位；之后，口服的乙醇会快速地富集在肝脏部位，进而通过级联生物催化反应被分解为过氧化氢（H₂O₂）和羟基自由基（·OH），从而引发肝癌细胞发生铁死亡（图1）。这项工作提出了一种以口服乙醇（“饮酒”）与局部植入级联生物催化剂为核心技术的创新性肝癌治疗策略。该策略不但能够有效避免临床使用的PEIT治疗中因局部乙醇泄漏造成的副作用和个体间疗效差异大等不足，还能够避免现有PEIT治疗中需要多次经皮穿刺治疗的不足，在保证疗效的前提下，极大地提高患者对治疗的依从性。

图 1. 口服乙醇联合局部植入级联催化水凝胶高效抑制原位肝癌生长示意图。

首先，利用硫酸氧钛探针发现ALOD可以将乙醇转化为H₂O₂，在生理溶液中孵育一周仍能保持56%酶活性（图2a-c），且ALOD与HCS组合能够催化乙醇产生·OH，从而触发高效的脂质过氧化反应（图2d-g）。接下来，将ALOD和HCS包覆在海藻酸钠中成功制备ALOD&HCS@ALG水凝胶（图2h-i），并证明乙醇分子能够有效扩散进入水凝胶且通过级联催化反应产生·OH（图2j-k）。

图2. ALOD&HCS@ALG水凝胶的制备及催化性能表征。

接下来，利用脂质过氧化荧光探针发现ALOD和HCS在乙醇存在条件下能够诱导小鼠肝癌细胞（H22，图3a-g）和小鼠乳腺癌细胞（4T1，图3h-j）内脂质自由基水平提高并发生铁死亡。此外，ALOD和HCS对小鼠黑色素瘤细胞（B16）、人宫颈癌细胞（Hela）、人肺腺癌细胞（A549）和人乳腺癌细胞（MCF-7）都表现出高效的细胞杀伤能力（图3k-n）。

图3. HCS&ALOD级联催化反应引发肿瘤细胞铁死亡。

之后，利用小动物成像及肿瘤切片发现ALG水凝胶能够有效延长ALOD和HCS在肿瘤部位滞留时间（图4a-e），且ALOD&HCS@ALG水凝胶联合口服乙醇能够引发肿瘤部位持续产生脂质自由基（图 4f-g）。

图4. ALOD&HCS@ALG水凝胶在肿瘤部位滞留并引发肿瘤细胞铁死亡。

活体治疗实验结果显示，肿瘤部位植入ALOD&HCS@ALG水凝胶联合多次口服乙醇，能够有效抑制小鼠乳腺癌（4T1，图5a-e）及肝癌（H22，图 5f-j）的生长。与传统的PEIT治疗相比，该策略具有更为有效的早期治疗效果，以及更为均一的治疗效果。

图5. 口服乙醇联合ALOD&HCS@ALG水凝胶抑制小鼠肝癌肿瘤（H22）及乳腺癌肿瘤（4T1）生长。

进一步地，作者在大鼠原位肝癌肿瘤（N1S1）模型中证实了该水凝胶联合口服乙醇能够高效抑制原位肝癌的生长（图 6）。

图6. 口服乙醇联合ALOD&HCS@ALG水凝胶抑制大鼠原位肝癌肿瘤（N1S1）生长。

将小鼠和大鼠治疗实验中每天灌喂的乙醇的剂量换算成人体（70 kg）的剂量为12.15 g，这仅相当于一罐330 mL的啤酒（5vol.%）中的酒精含量。因此，有望通过增加乙醇的摄入剂量和频次来进一步提高该策略的临床治疗效果。考虑到经口摄入的乙醇会在24 h内被肝脏分解为CO₂和H₂O，或经过呼吸与肾脏途径被直接排除体外，因此该策略具有良好的生物安全性。此外，口服乙醇还有望通过麻痹神经来缓解癌症患者常面临的疼痛等问题，在一定程度上提高患者的生存质量。

该研究成果以题为“Percutaneous Implantation of Ethanol Fueled Catalytic Hydrogel Suppresses Tumor Growth by Triggering Ferroptosis”发表在Materials Today上。论文的第一作者为苏州大学功能纳米与软物质研究院的博士研究生郝钰，通讯作者为刘庄教授和冯良珠副研究员。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.mattod.2022.03.013

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