青岛大学/康复大学（筹）周祺惠课题组《J. Nanobiotechnol》：先进生物材料用于长效可逆避孕的最新研究进展

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近些年，人们越来越认识到性生活对人类健康和社会整体福祉的重要性。适当的性生活不仅能缓解个人压力，维持家庭和谐，还能保持女性生殖器官健康。然而，意外怀孕是全球范围内频繁产生的问题，后续的堕胎会对妇女、家庭和社会具有严重影响。全世界每年大约有8500万例意外怀孕和4000-6000万例堕胎。堕胎不可避免地会损害女性子宫内膜，这可能会导致月经紊乱、子宫粘连、宫内感染、习惯性流产，甚至终身不孕。虽然现有的避孕策略在人们的生活中得到了广泛的应用，但并没有得到太多令人满意的反馈。长期服用激素避孕药会导致内分泌紊乱、糖耐量受损、肝功能异常，甚至增加患血栓性疾病的风险。避孕套使用不当可能导致避孕失败，使用乳胶可能导致过敏症状。根据世界卫生组织关于2020年避孕方法有效性调查的报告，仅靠精卵融合阻断、紧急药物避孕和标准日期计算等传统疗法在避孕方面都是无效的。此外，尽管男性和女性绝育的再孕率都很低，但它们不符合避孕后生殖和保护未来儿童死亡风险的要求。因此，长效可逆避孕的设计和开发正在成为解决上述问题的一种有希望的策略。

近日，青岛大学/康复大学（筹）周祺惠团队在期刊《Journal of Nanobiotechnology》发表了题为“Recent progress in advanced biomaterials for long-acting reversible contraception”的综述。该综述首先介绍了男女性生殖系统与受精过程，之后详细讨论了具有长效可逆避孕的先进生物材料设计与特点，包括稳定释放、杀精、可控降解和光热反应。此外，该综述根据不同的给药途径对各种避孕生物材料进行了分类。最后，作者总结了长效可逆避孕先进生物材料的主要问题，并提出了该领域的未来发展前景。

1. 生殖系统与受精过程

生殖系统是指人类用于后代生殖所需的组织、腺体和器官。在神经内分泌系统的调节下特别是通过下丘脑-脑垂体-性腺轴来控制精子和卵子的成熟、受精、着床、妊娠的维持及分娩（图1）。主要的避孕方法则是通过抑制激素或细胞因子的分泌，阻断精卵结合途径，改变子宫内环境来阻止精子和卵子的成熟，切断精子与卵子的融合途径及干扰受精卵的植入。

图1.（A）男性的下丘脑-脑垂体-性腺轴，（B）女性的下丘脑-脑垂体-性腺轴

2. 用于多种途径避孕的先进生物材料

根据世界卫生组织发布的2020年避孕方法有效性调查报告，目前仅靠精卵融合阻断和紧急药物避孕等传统避孕疗法效果不理想。此外，尽管男性和女性绝育后的再孕率很低，但这不满足避孕后再生殖和预防未来儿童死亡风险的要求。因此，长效可逆避孕的研究和发展正成为解决上述问题的发展前景广阔的策略。

目前，基于生物材料的长效可逆避孕在基础研究和实际应用方面受到越来越多的关注，这主要得益于其改进了给药途径和实现了控制药物输送。此外，具有独特生化特性的生物材料不仅可以通过多种途径提高避孕方法的有效性和安全性，而且还具有避孕后的可逆性以实现长效可逆避孕（图2）。

图2. 先进生物材料通过不同人体途径避孕的应用示意图

经皮给药系统：最近，可溶性微针贴片（DMN）已经发展成为一种微米级的药物载体用于进入皮肤的给药通道，通过只刺穿角质层允许大分子药物进入，而不接触神经末梢，因此没有明显疼痛。DMN由生物相容性好和可生物降解的聚合物组成，可在体内降解，以恒定的速度在皮肤中溶解，并逐渐释放包裹的药物。然而，如何提高药物的溶解能力和载药率仍是一个亟待解决的难题。

Li等人报道了一类可降解聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）搭载左炔诺孕酮（LNG）的微针贴片(图3)。为了实现微针和贴片衬垫之间的快速分离，Li和他的同事开发了一种由碳酸氢钠和柠檬酸组成的泡沫状衬垫，它可以与间质皮肤液从固体反应到气体状态，在不到1分钟的时间内实现微针与贴片的有效分离。分离后的微针在皮肤中缓慢生物降解以控制LNG的持续释放长达一个月之久。

图3. 可溶解微针的微观结构、快速分离特点与性能检测

新型口服给药系统：传统的口服避孕药需要在一个月经周期内连续服用21天，这大大增加了漏服药物的风险和对人体的伤害。以生物材料为基础的口服避孕预计将实现自我给药，一次给药效果最长可达1个月。由于生物材料的结构设计优越性，会极大地降低对胃肠道的损伤。

Kirtane等人提出了一种口服长效胃滞留剂型，它由六边V型聚合物臂组成，负载LNG，并由弹性体芯连接，使其折叠成胶囊，便于口服(图4)。胶囊在胃中溶解后，会形成比幽门更大的反冲，从而使其固定在那里，并持续稳定地释放药物。药代动力学研究表明，在第3天、第11天和第17天产生了类似浓度的LNG，显示出血清浓度的单向变化。此外，动物实验显示，18只聚合物臂中有16只在30天后仍留在幽门内，没有任何脱离。与口服药片相比，这种形式有望解决药物依从性低的问题，并实现长达1个月的有效避孕。

图4. PDMS基六边V型聚合物臂口服给药骨架的设计

可逆性输精管闭塞：在传统的男性避孕方法中，避孕套、激素避孕和输精管结扎术已经得到了广泛的应用。但是，类固醇的雌激素副作用和不可逆性输精管结扎术后，出现了一种新的男性避孕方法。其特点是一次性干预，出现长效，副作用低，可逆转性。输精管闭塞允许单一干预，易于管理，良好的避孕效果和可逆生育。而且这种方法对身体几乎没有副作用，对性体验的影响也很小。更重要的是，生物材料的选择和设计使得这种方法可以避免使用激素。光和热刺激是实现非侵入性生育恢复的替代手术选择。

新型长效复合避孕水凝胶系统已经能够通过顺序注射海藻酸钙水凝胶、聚乙二醇金纳米颗粒(PEG-AuNPs)和乙二胺四乙酸(EDTA)来实现输精管内精子运动的物理阻断和化学抑制(图5)。海藻酸钠是一种具有良好生物相容性的天然高分子材料，可以在葡萄糖内酯(GDL)的作用下与含钙物质形成可注射系统。海藻酸钙水凝胶具有良好的生物相容性，可以作为精子的长期物理屏障。乙二胺四乙酸不仅可以作为水凝胶中的钙络合剂，还可以抑制精子的活动。而聚乙二醇金纳米颗粒可以在37℃固化，分别封闭乙二胺四乙酸的两端。通过连续注射，海藻酸钠交联形成海藻酸钙水溶液固体，起到了长期物理屏障的作用，而聚乙二醇金纳米颗粒也通过固化密封了装置的两端。当需要恢复生育能力时，用近红外光照射，聚乙二醇金纳米粒子被融化，随后乙二胺四乙酸与聚乙二醇酯相接触，从而使输精管畅通。

图5. 长效复合避孕水凝胶系统用于可逆性输精管闭塞

磁靶向与热疗：近红外光照射造成的组织损伤限制了光热疗法在男性避孕的临床应用。因此，为了减小甚至避免损伤，用于男性避孕的纳米纳米还需要继续优化。氧化铁纳米颗粒由于其良好的生物相容性和生物降解性，可作为潜在的替代医用纳米颗粒。此外，氧化铁纳米颗粒还具有独特的磁性和靶向特性，目前已广泛应用于癌症治疗和药物载体平台。

研究发现聚乙二醇(PEG)@Fe3O4具有抑制生精作用的热效应(图6)。静脉注射后，纳米颗粒在交变磁场下聚集在小鼠睾丸内，同时能够产生局部37-45℃的环境，有效地降低生育指数。此外，亚磁热疗可在60 天后恢复生育能力，是一种长效可逆的避孕方式。

图6. PEG@Fe₃O₄磁靶向睾丸避孕与亚磁热疗可逆性生育能力恢复

3. 总结与展望

在过去的20年里，各种生物材料的研究与发展如火如荼，在计划生育与避孕方面改善了传统避孕方法的劣势，表现出更有效的药物输送，更稳定的物理屏障效应以及更少的组织损伤。虽然纳米材料在避孕方面具有通过药物传递和药物控制释放的优势，但纳米毒性对人体的副作用不容忽视。例如，通常用于避孕的铜-宫内节育器通过局部粘膜组织被吸收到血液中，通过线粒体衰竭、脂肪酸β-氧化和糖酵解诱导肝毒性和肾毒性，导致肝细胞散发性坏死和肾脏近端小管广泛坏死。此外，由于纳米材料尺寸小和带有表面电荷，它可以穿过生物屏障，降低谷胱甘肽水平，抑制过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性，从而对生殖器官产生不利影响。生物材料结构组合的研究进展可能会改善这一不足。结构生物材料是指多种结构形式的生物材料为了特定的目的而进行的分级组装，它更好地利用了组件之间的优势。因此，结构生物材料支架不仅可以保护管道内的微环境以实现可逆避孕，还可以承受管道肌肉层的挤压，防止内部堵塞的逃脱。

原文链接：

https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-022-01329-5

作者简介：

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“生物材料与转化医学”课题组负责人（PI）周祺惠博士，现为青岛大学特聘教授/康复大学（筹）研究员（引进高层次人才），入选首批山东省高等学校“青创科技计划”立项支持“材料生物学”团队负责人和Biomedical Materials杂志优秀青年学者。受邀担任山东生物医学工程学会理事和中国抗癌协会基因诊断专业委员会委员、《生物医学工程研究》副主编、《精准医学杂志》编委、Frontiers in Bioengineering and Biotechnology和Frontiers in Chemistry客座副编辑/专题编辑、Burns & Trauma和Military Medical Research青年编委。迄今为止，共发表SCI论文67篇，以第一/通讯作者发表45篇，影响因子大于8的共15篇，包括Chemical Reviews (IF=60.622，封面论文)，Advanced Functional Materials (IF=18.808), Science Advances (IF=14.136), Journal of Nanobiotechnology (5篇，IF=10.435)等，累积影响因子超过350；其中3篇入选ESI高被引论文，2篇入选热点论文，论文被正面引用1768次，H-index为24。主持国家和省部级科研项目6项以及横向合作项目，总经费500余万元。已申请世界和中国专利13项。出版专著1本&2章节。二十余本 SCI 期刊特邀审稿人，受邀为国际期刊审稿近100次。受邀担任荷兰科学研究组织（NOW-VIDI）评审专家、国家自然科学基金评审专家、山东省大学生科技创新大赛评审专家。

课题组招聘启事

团队研究方向以临床问题和实际刚性需求为出发点，基于“生物适配理念”借助化学、材料学和工程学策略设计制备“先进生物材料”为工具，结合细胞与分子生物学、微生物学、组织工程与再生医学、病理学和临床医学等多学科，重点开展生物材料与细胞的相互作用（包括对干细胞以及免疫细胞的调控）、组织修复与再生、抗菌/癌、止血和药物可控释放系统等方面的基础和转化应用研究（课题组网站：https://www.x-mol.com/groups/BMTMers, 课题组微信公众号：生物材料与转化医学课题组）。

课题组优势：（1）团队氛围开放、团结和充满活力，分工明确，多劳多得，鼓励畅所欲言，具有足够的空间去施展才华。（2）课题组具有独立的实验室（150平）和休息室。（3）Idea新颖，实事求是，论文质量高、产出多。（4）本课题组崇尚“和谐”的氛围、“积极进取”的心态、“诚实守信”的态度、“大胆质疑”的精神、“合作互助”的工作方式。希望有志之士能加入该团队，一起享受科研的乐趣。

课题组现招聘副研究员、助理研究员、博士后和科研助理，重点招聘材料科学与工程、有机/应用化学、生物学、药（剂）学、生物医学工程、临床医学等专业。注重能力和工作态度，不在乎毕业院校和专业。鼓励结合自己的研究经验开展新的研究方向。 

副研究员与助理研究员工作具有山东省编制，工资待遇按照国家、山东省事业单位和学校有关规定执行，年薪20-30万，并提供相应科研启动经费30-50万，购房安家补贴30-50万，课题组具有各种绩效、激励和奖励政策（多劳多得，上不封顶）。符合青岛市人才政策者，青岛市发放15-25万人才安家补贴（夫妻双方可同时享受）。

毕业于软科世界大学学术排名前200位高校、自然指数前100位高校和科研机构（按最新版本）的博士，首次全职来鲁的，可申请“直接给予”申请方式的，直接获得山东省自然科学基金青年基金（15万）。

课题组与青岛市多家附属医院保持密切科研合作关系，可获得优质的医疗保健服务。学校协助安排子女在青岛市高新区优质基础教育学校入托入学。

请应聘者将个人简历（含个人基本信息、学习经历、工作经历、科研业绩、联系方式、论文发表情况等）发送至邮箱[e-mail], 联系人：周老师（17660670299）。应聘者的申请材料会严格保密，初审通过者将近期安排面试。

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