苏州大学刘庄教授和冯良珠副研究员团队 Sci. Adv.：金属离子水凝胶增强肿瘤微波免疫联合治疗

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肿瘤微波消融治疗（microwave ablation, MWA）是当前临床上使用较为广泛的一种局部热消融技术。但是，由于临床上大多数肿瘤的形状是不规则的，MWA治疗时往往需要在使用更高的功率下来产生更大的消融区以完全消融肿瘤，这将对瘤周正常组织造成严重的热损伤。因此，当前MWA仅对直径小于3厘米的肿瘤具有较好的治疗效果，而对大体积肿瘤和远端转移瘤的疗效有效。

针对这一难题，苏州大学功能纳米与软物质研究院刘庄教授和冯良珠副研究员团队近期开发了一种基于海藻酸钠的金属离子水凝胶。研究发现该金属离子水凝胶可以通过离子限域效应来显著提高微波较热的效果，并能够有效约束微波加热的范围。同时，注射到肿瘤部位后，该水凝胶中高浓度的Ca²⁺与温和热疗联合，可以通过破坏细胞内Ca²⁺稳态来诱导肿瘤细胞发现免疫原性死亡，这不但能够显著提高其对局部肿瘤消融治疗的效果，还可以引起机体抗肿瘤免疫反应，特别是与Mn²⁺(STING通路的激活剂)联合后，能够有效抑制未直接治疗的远端肿瘤并且有效抑制肿瘤复发（图1）。这项工作证明，这一金属离子型水凝胶体系可以同时作为微波增敏剂和免疫刺激佐剂来加强微波消融治疗。由于材料体系具有良好的生物安全性，并且海藻酸钠、氯化钙等组分是临床常见的药物辅料，因此该治疗策略具有有较高的临床转化前景。

图1 金属离子-海藻酸盐水凝胶增强MWA治疗和提高抗肿瘤免疫的机制图。

图2 与游离钙离子相比，ALG-Ca水凝胶表现出更好的微波产热能力，并且能够有效约束微波加热范围，有望实现更精准的微波消融治疗。

图3 高浓度的细胞外Ca²⁺与温和温热疗（43°C）联用，能够通过破坏细胞内Ca²⁺稳态来诱导免疫原性细胞死亡。

图4 瘤内注射ALG-Ca凝胶后，能够显著提高微波加热效率，在小鼠和兔子肿瘤模型中都表现出良好的微波消融增强效果，有效地抑制了肿瘤生长。

图5 进一步的研究发现ALG-Ca联合微波消融治疗能够有效激活小鼠体内的抗肿瘤免疫反应，在高效杀灭原位肿瘤的同时还能够有效抑制远端肿瘤生长，并且肿瘤复发也得到明显抑制。

图6 在ALG-Ca水凝胶体系中引入具有STING信号通路激动功能的Mn²⁺离子后，该治疗策略激活体内产生抗肿瘤免疫反应的能力得到了进一步提升。

总之，本研究通过简单易操作的方法制备得到了一种金属离子-海藻酸盐水凝胶，其能够通过同时增强微波产热效率和诱发高效的抗肿瘤免疫反应来协同增强微波消融治疗的疗效。

该工作以“Metallo-alginate hydrogel can potentiate microwave tumor ablation for synergistic cancer treatment”为题发表在《Science advances》上（Sci. Adv. 2022, 8, eabo5285）。文章的通讯作者是苏州大学功能纳米与软物质研究院的冯良珠副研究员和刘庄教授，第一作者是博士生朱宇杰。该研究得到国家自然科学基金；国家科技部重点研发计划；江苏省社会发展项目；苏州纳米科技协同创新中心；教育部111计划苏州纳米技术与生物医学重点实验室等科研基金的支持。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo5285

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