西南交大周绍兵/侯建文团队《Nano Lett.》：多功能纳米反应器“三管齐下”破坏能量代谢和缓解免疫抑制治疗肿瘤

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能量是细胞生命的基础，无限增殖的肿瘤细胞主要通过糖酵解将葡萄糖转化为丙酮酸和乳酸来满足其对ATP的高需求。营养匮乏时肿瘤细胞还会通过启动自噬来维持细胞的能量供应。异常的能量代谢不仅赋予了肿瘤细胞无限的增殖能力，而且有助于形成缺乏葡萄糖和富含乳酸的免疫抑制性肿瘤微环境，严重削弱了毒性T淋巴细胞的抗肿瘤免疫活性。目前，通过血管阻断剂直接切断瘤内营养供应和利用葡萄糖氧化酶催化反应快速消耗胞内葡萄糖是两种常用的饥饿治疗方式，已被广泛用于下调ATP的产生以抑制肿瘤生长和存活。然而，它们的治疗效果存在非特异性、全身毒性和易受复杂的肿瘤微环境（缺氧、高蛋白酶水平等）影响等问题。此外，由于肿瘤细胞的快速糖酵解不断更新肿瘤微环境的成分，完全逆转免疫抑制性肿瘤微环境仍然充满挑战。

针对这些问题，西南交通大学周绍兵教授和侯建文副教授通过一步法将2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）、葡萄糖转运蛋白1抑制剂（BAY-876）和氯喹（CQ）包裹在沸石咪唑酯骨架中并在其表面修饰硫酸软骨素（CS），从而开发了一种新型的肿瘤细胞代谢调控纳米反应器（D/B/CQ@ZIF-8@CS），用于同时切断肿瘤细胞的能量供应和缓解免疫抑制性肿瘤微环境，以实现对肿瘤的饥饿-免疫协同治疗。静脉注射后，D/B/CQ@ZIF-8@CS纳米反应器通过EPR效应在肿瘤组织中蓄积，并通过CS-CD44相互作用特异性靶向肿瘤细胞。在肿瘤细胞内ZIF-8载体pH响应解体释放2-DG、BAY-876和CQ，它们可以分别阻断肿瘤细胞的糖酵解、葡萄糖摄取和自噬，从而切断肿瘤细胞的营养/能量供应。此外，抑制肿瘤细胞的葡萄糖摄取可上调肿瘤微环境的葡萄糖水平，糖酵解的阻断可以从源头上切断乳酸的产生，两者的协同作用可以逆转缺乏葡萄糖和富含乳酸的免疫抑制性肿瘤微环境，从而使调节性T细胞功能失活并增强基于细胞毒性T淋巴细胞抗原-4抗体（anti-CTLA-4）的免疫治疗效果。体外和体内的研究结果均表明，多功能D/B/CQ@ZIF-8@CS纳米反应器在没有明显全身毒性的情况下实现了有效的饥饿治疗效果并增强了针对4T1乳腺肿瘤的抗肿瘤免疫反应。这种三管齐下的策略为开发基于代谢干预的癌症协同治疗方法提供了新的思路。

以上成果发表在Nano Lett. 2022, 22, 15, 6418–6427。论文的第一作者为西南交通大学博士研究生罗阳，通讯作者为侯建文副教授和周绍兵教授。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.nanolett.2c02475

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