东华大学杨光/何创龙、上海岳阳医院李福伦 Compos. Part B-Eng.：天然角蛋白基双动态交联水凝胶促进糖尿病创面修复

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糖尿病创面修复是临床治疗的难点。当前临床上采取的主要治疗措施包括预防创面感染、控制持续炎症以及使用敷料等。水凝胶由于其良好的亲水性以及与细胞外基质相似的多孔结构特性，在保持创面湿润、支持细胞生长以及负载药物等方面具有突出优势，是极具潜力的创伤修复材料。然而，随着临床对创伤修复要求的不断提高，水凝胶敷料的功能也从单一的物理覆盖转向多种功能的组合，如可注射、自愈合、抗菌、粘附以及形状自适应等功能。然而，对于天然蛋白类生物材料而言，由于缺少丰富的活性基团，构建天然蛋白基多功能水凝胶大多需要对基质材料进行化学基团改性，有可能牺牲其良好的生物相容性和固有的生物学功能。因此，开发简单温和的方法构建天然蛋白基多功能水凝胶仍面临挑战。

本研究以富含半胱氨酸的天然蛋白—角蛋白为基质材料，原儿茶醛和铁离子为构筑模块，构建了一种基于酚羟基-铁离子配位相互作用和巯基-醛基动态共价交联的双动态交联水凝胶，使其兼具良好的可注射、自愈合、抗菌以及组织粘附等功能（图1）。与以往同类研究相比，该水凝胶体系的特色在于：（1）所有凝胶组分均为天然来源，且无需借助化学交联剂或光引发剂以及化学基团改性等步骤；（2）合成方法简单温和，只需室温下物理混合，保障材料固有的生物安全性和生物活性。此外，以该水凝胶为载体负载具有抗炎作用的中药活性组分珊瑚菜内酯，实现了缓慢释药、消退炎症以及缩短创面闭合时间等目的。

图1. 角蛋白基多功能水凝胶的制备及促进糖尿病伤口愈合示意图。

研究结果表明，改变基质组分的浓度比例可有效调控水凝胶的孔隙结构、溶胀率及流变特性（图2）。力学实验表明，该水凝胶具有良好的力学韧性，最大压缩形变可达80%。

图2.水凝胶的制备与表征。（A）凝胶前体溶液照片；（B）水凝胶实物照片和微观结构；（C）孔隙尺寸统计；（D）平衡溶胀率；（E）压缩和释放压缩的过程照片；（F）力学压缩应力应变曲线；（G-H）流变测试。

由于原儿茶醛中邻苯二酚基团的存在，该水凝胶具有适宜的组织粘附性，且使用后易于剥离，便于无痛更换敷料。鉴于动态交联凝胶机制，该水凝胶表现出良好的可注射及自愈合特性，使其能够更好地填充伤口并保持水凝胶的完整性（图3）。

图3.水凝胶的组织粘附、可注射及自愈合能力。（A）搭接剪切试验示意图；（B）水凝胶对猪皮的粘附强度；（C）水凝胶对皮肤的粘附照片；（D）水凝胶易于从皮肤上剥离且无残留；（E）剪切稀化特性；（F）可注射特性；（G）自愈合测试；（H）往复流变测试；（I）自愈合机理示意图。

此外，体外实验表明该水凝胶可作为药物载体缓慢释放珊瑚菜内酯。铁离子和原儿茶醛的存在赋予了水凝胶良好的抗菌能力。细胞毒性和溶血实验表明该水凝胶具有较好的生物相容性（图4）。

图4.水凝胶的药物释放、抗菌能力及生物相容性测试。(A) Fe³⁺释放曲线；（B）珊瑚菜内酯释放曲线；（C）抑菌圈法检测水凝胶对S. aureus的抗菌活性；（D）菌落计数法测定抗菌活性；（E）细菌存活率；（F）溶血测试；（G-H）细胞毒性测试。

利用C57BL/6糖尿病小鼠全层皮肤缺损创面模型评估多功能水凝胶的修复效果（图5）。结果显示，与对照组相比，多功能水凝胶具有伤口促愈作用，且负载珊瑚菜内酯药物后，促愈合效果更加明显。H&E染色以及Masson染色等组织学分析亦表明，多功能水凝胶具有明显的促进创面再上皮化和胶原沉积的作用。此外，免疫荧光染色分析表明，珊瑚菜内酯药物的引入促进了创面组织中巨噬细胞从M1型向M2型转化；qRT-PCR分析表明，伤口组织中促炎细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6表达下调，抗炎细胞因子IL-4、IL-10表达上调（图6）。并且，珊瑚菜内酯可能通过抑制NF-κB信号通路减轻创面炎症反应。

图5.负载珊瑚菜内酯的多功能水凝胶促进糖尿病小鼠伤口愈合。伤口分别用生理盐水、纯角蛋白水凝胶、多功能水凝胶、载药多功能水凝胶以及载药尿素软膏处理。（A）伤口愈合实验流程示意图；（B）伤口愈合过程照片；（C）伤口愈合率定量分析。

图6.治疗后第5天时创面组织中炎症相关细胞因子的mRNA表达。（A-C）促炎细胞因子IL-1β， TNF-α和IL-6；（D-E）抗炎细胞因子IL-4和IL-10；（F）中性粒细胞趋化因子CCXL-1；（G-I）NF-κB信号通路相关信号分子TLR2, TLR4和MyD88。

该工作以“Naturally derived dual dynamic crosslinked multifunctional hydrogel for diabetic wound healing”为题发表在《Composites Part B: Engineering》期刊上，论文的通讯作者为东华大学何创龙教授和杨光副教授以及上海市岳阳医院李福伦教授，第一作者为东华大学硕士生石彤彤和上海市岳阳医院硕士生陆涵之。该工作得到十四五国家重点研发计划（2022YFC2403000）等项目的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.compositesb.2023.110687

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