东华大学何创龙教授团队《Adv. Funct. Mater.》：仿生骨微环境的多级结构生物活性支架增强血管化骨再生

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由于骨植入物早期血管新生的延迟和较弱的成骨活性，骨缺损的再生修复难以获得较好的成效。骨重塑是一个持续而复杂的过程，其中血管生成和骨生成紧密相连，而血管网络的形成为组织的存活提供了适当的物质基础。工程化的微通道网络可以改善氧气扩散和营养物质输送，并能加速血管的形成，但如何在骨修复支架内部快速有效地构筑结构良好的血管网络仍然面临着巨大的挑战。

近期，东华大学何创龙教授团队在前期工作基础上（Bioact. Mater., 2021, 6(10):3254-3268；Biomater. Sci., 2021, 9(7):2631-2646; Composites, Part B, 2021, 223: 109100; Chem. Eng. J., 2019, 362: 269-279.）, 根据天然骨微结构的特点和骨重塑的需求，结合3D打印和热致相分离技术，构建了一种具有微通道网络和微/纳纤维结构的生物活性支架（DBM/GP）。通过3D打印的牺牲性蔗糖模板，制备了具有通道结构的聚己内酯（PCL）框架。该PCL框架具有尺寸可定制性、互连的微通道和可渗透的聚合物壁，允许溶液的流动和物质的交换（图1）。进而，通过热致相分离技术在PCL框架中构建了明胶-硅纳米纤维网络，使其具有良好的细胞附着、增殖和迁移的微环境。为了赋予支架的成骨、成血管活性，利用介孔硅纳米粒子（MSNs）分别装载骨形成肽-1（BFP）和成血管药物二甲基草酰甘氨酸（DMOG），并使载BFP纳米粒子嵌入明胶-硅纳米纤维网络、载DMOG纳米粒子锚定在支架表面，实现DMOG和BFP差异的空间分布和顺序释放特性（图2）。体外细胞实验表明，DBM/GP支架可以通过刺激人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的迁移、管状结构的形成和血管生成相关基因/蛋白的表达（HIF-1α、e-NOS、KDR和VEGF）来促进血管的生成，并通过上调骨髓间充质干细胞（BMSCs）相关成骨基因的表达（Runx2、Col Ⅰ、OPN和OCN）和促进矿物基质形成来增强骨的生成（图3）。另外，DBM/GP支架能够通过激活PI3K/Akt/HIF-1α通路促进BMSCs的成血管因子表达。皮下埋植模型结果显示，DBM/GP支架显著增强血管网络的形成。此外，大鼠颅骨缺损模型证实，DBM/GP支架表现出具有更好的骨修复效果。综上所述，本研究通过仿生骨微结构和释放生物活性因子的结合，构建了一种具有较好骨修复性能的支架材料，同时该支架的构建策略对于其他血管化组织的再生修复具有一定的借鉴意义。

图1 DBM/GP支架的制备流程图及其生物功能示意图

图2体外药物释放与生物相容性表征

图3 体外成血管和成骨性能分析

图4 体内血管化和骨再生性能评价

该工作以“Bone Microenvironment-Mimetic Scaffolds with Hierarchical Microstructure for Enhanced Vascularization and Bone Regeneration”为题发表在《Advanced Functional Materials》期刊上，论文的通讯作者为东华大学何创龙教授和周小军博士，第一作者为东华大学硕士研究生哈玉杰和上海市第一人民医院马小军副主任医师。该工作得到国家自然科学基金、上海市自然科学基金等项目的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adfm.202200011

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