可穿戴汗液传感器有望彻底改变精准医疗，因为它们可以非侵入性地收集与个人健康状况密切相关的分子信息。 然而，大多数临床相关的生物标志物无法通过现有的可穿戴生物传感方法实现原位、连续检测。 分子印迹聚合物 (MIP) 作为一种被称为“塑料抗体”的聚合物成为了应对这一挑战有前途的候选者，但由于其复杂的设计和优化过程会产生可变的选择性，因此尚未得到广泛使用。
近日，加州理工学院高伟教授课题组介绍了一种称之为QuantumDock的自动化计算框架（图1），用于指导基于分子印迹聚合物的通用型可穿戴生物传感设备开发。QuantumDock 利用密度泛函理论来评估单体与目标/干扰分子之间的分子相互作用进而优化其选择性，而基于MIP的传感器选择性也是制约其向可穿戴发展的根本限制因素。 采用分子对接（molecular docking）方法来选择并确定后续 MIP 合成的最佳单体和交联剂。此方法从根本上实现了通过理论指导最优化基于分子印迹聚合物传感器的合成，进而避免了以往繁琐实验过程优化带来的误差，并且大大降低了优化过程中的成本问题。此工作中以人体必需氨基酸-苯丙氨酸为例，使用溶液合成的 MIP 纳米粒子结合紫外-可见光谱对 QuantumDock 进行了成功的实验验证。此外，也设计了一种基于 QuantumDock 优化的激光刻蚀石墨烯可穿戴设备，可以在静止时执行自主汗液刺激、采样、传感和校准。此工作首次展示了可穿戴式非侵入性苯丙氨酸监测在人类受试者中的个性化医疗应用。
图1. QuantumDock自动化计算框架指导基于分子印迹聚合物的可穿戴生物传感器构筑
图2. 基于 QuantumDock 的分子印迹聚合物优化并实现苯丙氨酸选择性识别
作者从苯丙氨酸分子选择性识别出发，先后通过分子数据库生成-上百中分子对接可能性-氢键对接方式-最终指导基态连接方式，实现最优化单体、交联剂、单体与模板分子比例、合成溶剂等参数的自动化优化。
图3. 使用热力学溶液方法合成的纳米粒子对 QuantumDock 优化的 Phe MIP 进行实验验证作者首先通过热力学溶液相合成MIP纳米颗粒的方法对QuantumDock计算结果进行了实验验证，结果表明，使用不同单体、不同交联剂合成的分子印迹聚合物粒子展现出了与 QuantumDock计算结果完美吻合的选择性以及灵敏度（图3）。
图4. 基于激光切割石墨烯的电化学苯丙氨酸传感器表征接着，为了实现无创、可穿戴汗液分析，作者使用QuantumDock指导能够电化学原位聚合的单体选择，通过将最优的分子印迹聚合物原位电化学聚合于激光刻蚀得到的石墨烯表面，最终实现了苯丙氨酸的电化学识别。为了实现复杂汗液中苯丙氨酸的选择性识别，作者通过在传感器贴片表面巧妙的构筑pH、Na+、Temperature传感器，实现了苯丙氨酸传感器的原位矫正（图4）。
图5. 全集成可穿戴柔性 MIP 基苯丙氨酸传感器的设计以及人体汗液中苯丙氨酸评估最终，为了实现汗液中苯丙氨酸原位、连续、快速识别，设计了汗液按需刺激分泌系统、汗液收集微流道系统、全集成小型化数据采集及接收系统、汗液传感器分析系统，并将以上单元通过工程学设计，构筑了可穿戴的微型化汗液中苯丙氨酸分析设备的廉价构筑，并且实现了人体汗液中苯丙氨酸的原位监测（图5）。该工作以“A Computationally Assisted Approach for Designing Wearable Biosensors toward Non-invasive Personalized Molecular Analysis”为题发表于Advanced Materials上，加州理工学院博士研究生Daniel Mukasa和加州理工学院博士后研究员Minqiang Wang为本文共同第一作者，其余作者包括加州理工学院博士研究生Jihong Min, Yiran Yang, Samuel A. Solomon, Hong Han, 以及博士后研究员Cui Ye。加州理工学院Wei Gao教授为唯一通讯作者。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202212161
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