武汉理工戴红莲教授团队 Adv. Healthc. Mater.：柠檬酸钙功能化支架通过代谢路径控制巨噬细胞极化用于维持骨稳态

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巨噬细胞作为骨免疫的关键细胞类型，可以分化为促炎M1巨噬细胞和抗炎M2巨噬细胞，参与骨代谢的调节。代谢物作为巨噬细胞表型在分子水平上的标志物，可通过化学修饰或与大分子相互作用来调节细胞内部核酸和蛋白质的功能。由于代谢物水平受细胞代谢通路的影响，故可 “动态”调节靶标活性，相比于已知药物的“静态”调控特点，更有利于保障机体功能稳态。因此，如何基于巨噬细胞内代谢物的动态水平调控免疫微环境是需要解决的科学问题。

近日，武汉理工大学戴红莲教授团队基于促炎M1和抗炎M2表型巨噬细胞之间的代谢差异，制造了一种柠檬酸钙功能化支架，通过控制巨噬细胞极化过程中的代谢物水平调控免疫表型，用于维持骨稳态。该支架可实现柠檬酸根的短期快速释放，提高巨噬细胞内柠檬酸根的浓度。由于M1巨噬细胞代谢累积柠檬酸根，而M2巨噬细胞代谢消耗柠檬酸根。因此，来源于内源性代谢和外源性摄入的高水平胞内柠檬酸根在M1巨噬细胞极化过程中比M2巨噬细胞极化过程中产生更高的糖酵解抑制效应。高浓度的柠檬酸根可大量占据蛋白结合位点来阻断糖酵解酶活性，与蛋白间具有比低浓度柠檬酸根更强的相互作用能，而低浓度的柠檬酸根可确保三羧酸循环和氧化磷酸化有足够的代谢通量。因此，同样水平柠檬酸根强效抑制M1表型巨噬细胞，弱效抑制M2表型巨噬细胞，可有效降低M1/M2巨噬细胞比值，有利于维持骨稳态。总之，本研究为理解柠檬酸根通过代谢控制巨噬细胞极化以维持骨稳态提供了参考，并为如何基于细胞内代谢物的动态水平调控细胞表型提供了策略。

相关研究成果以题为“Metabolic Control During Macrophage Polarization by a Citrate-Functionalized Scaffold for Maintaining Bone Homeostasis”于2024年5月16日发表在《Advanced Healthcare Materials》上。武汉理工大学博士后伍小沛和博士研究生夏禹豪为文章共同第一作者，武汉理工大学戴红莲教授为通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金（51772233, 32201109）等项目的支持。

图1. 构建了柠檬酸钙涂层支架，实现不同浓度柠檬酸根的短期快速释放。

图2. 支架释放的高浓度柠檬酸根能够强效抑制M1巨噬细胞，弱效抑制M2巨噬细胞。

图3. 支架释放的高浓度柠檬酸根能够强效抑制M1巨噬细胞代谢，弱效抑制M2巨噬细胞代谢。

图4. 支架释放的高浓度柠檬酸根对M1和M2巨噬细胞代谢酶的抑制效应不同，M1巨噬细胞对柠檬酸根抑制具有敏感性，M2巨噬细胞对柠檬酸根抑制具有耐受性。

图5. 细胞内外的柠檬酸根检测发现，M1巨噬细胞更易富集柠檬酸根，M2巨噬细胞更易消耗柠檬酸根，这会导致柠檬酸根对M1表型巨噬细胞产生更高的糖酵解抑制效应。通过分子动力学模拟柠檬酸根与糖酵解酶的作用关系表明，高浓度柠檬酸根体系与蛋白酶间具有更强的相互作用能。

图6. 柠檬酸钙涂层支架介导的M1和M2巨噬细胞浸提液，均可抑制破骨细胞分化，但过高含量的柠檬酸钙涂层支架因为抑制M2表型导致其对破骨细胞分化的抑制效应降低。

图7. 柠檬酸钙涂层支架介导的M1和M2巨噬细胞浸提液，均可促进成骨细胞分化，但过高含量的柠檬酸钙涂层支架因为抑制M2表型导致其对成骨细胞分化产生抑制效应。

图8. 柠檬酸钙功能化支架可在体内调控免疫表型，从而维持骨稳态，促进骨修复。

图9. 柠檬酸钙功能化支架通过代谢路径控制巨噬细胞极化来维持骨稳态的机制。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202400770

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