清华李梢课题组封面报道炎癌转化网络协同效应，阐释中药协同干预机制

我国消化道恶性肿瘤发病率总体呈逐年升高趋势，结直肠癌、胃癌、肝癌均是我国五大常见肿瘤，发病率和死亡率位居肿瘤前列。从生物分子网络角度来认识炎癌转化和肿瘤发生的内在机理，有助于克服以往单靶标研究模式的局限，从系统的角度进行肿瘤的精准预防，促进肿瘤“治未病”。然而，达到这一目标的一个关键在于，如何构建并深入分析炎癌转化生物分子网络、揭示网络中具有协同效应的关键模块？这一问题不仅是复杂疾病防治的重要问题，也是以网络为靶标实施有效干预、阐释中药多靶点协同作用机制、促进多靶点药物发现的共性问题，受到系统生物学、网络药理学等前沿领域的高度关注。

清华大学自动化系、信息科学与技术国家研究中心李梢课题组长期致力于网络药理学、生物信息学与中医药现代化研究，提出了“网络靶标”理论，创建了一套高精度的网络药理学智能算法，并在炎癌转化和中医寒热证分子网络、中药网络调节机制等方面取得了系列成果。近日，该课题组进一步提出了一条计算与实验相结合的、以“网络计算—组合干预—协同模块”为特点的生物分子网络研究新方法，为深入分析复杂疾病分子网络，并以网络为靶标发现多靶点药物、尤其是中药成分的协同效应提供了新途径，也为网络药理学研究方法提供了重要拓展。上述成果近日在国际合成生物学领域权威刊物ACS Synthetic Biology作为封面文章发表。

该文主要通过计算构建炎癌转化的生物分子网络，发现了网络调控机制和协同功能模块，在此基础上预测出可用于治疗炎癌转化的中药有效成分。研究中，作者提出了一个整合计算预测和实验分析的系统性方法，用于发现消化系统炎癌转化过程中的协同功能模块。首先，利用李梢课题组自主研制的、基于网络的全基因组致病基因预测方法CIPHER进行炎、癌相关基因预测，结合消化系统不同部位（胃、肠和肝）、不同阶段（正常人、炎症和癌症患者）的公共基因表达谱数据，筛选了消化系统炎癌转化的候选基因集，构建出炎癌转化关键分子网络。然后，使用TGFβ1诱导的肠上皮细胞恶性转化细胞模型和新的CRISPR-Cas9组合干预策略，识别出炎癌转化关键分子网络中的差异遗传相互作用网络模块，揭示了显著差异的基因之间的功能协同特征。

研究发现了肠炎细胞恶性转化过程中基因功能之间的协同效应，明确了协同功能模块对肠炎细胞恶性转化的重要影响。结果表明，免疫-增殖或代谢-增殖协同功能模块可能作为炎症诱导肿瘤发生的早期组合靶点，可作为识别炎癌转化风险的早期生物标志物。进而以炎癌转化关键分子网络中的协同功能模块为干预靶标，从中医经典名方六味地黄丸及其类方中，识别出能够干预代谢-免疫等协同作用模块、抑制肠炎细胞恶性转化的多种中药成分。该研究结果为李梢课题组前期提出的胃炎癌转化“代谢-免疫网络失衡”假说提供了重要佐证，为揭示中药多成分协同作用提供了新依据，同时，基于“网络计算—组合干预—协同模块”的生物分子网络研究新方法，为肿瘤等复杂疾病的精准防治探索了一条新途径。

该研究得到国家自然科学基金等项目的支持，清华大学自动化系博士生郭玉成和硕士生鲍晨为论文共同第一作者，李梢教授、信息科学与技术国家研究中心谢震研究员为共同通讯作者，研究生马大程、曹玉冰在实验方面做出了贡献。

Guo Y, Bao C, Ma D, Cao Y, Li Y, Xie Z, Li S. Network-based combinatorial CRISPR-Cas9 screens identify synergistic modules in human cells. ACS Synthetic Biology 2019;8:482−490

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