今年以来，被冠以“减肥神药”之名的司美格鲁肽，市场关注度“高烧不退”。跨国药企诺和诺德（NVO.US）最新公布的OASIS1三期临床研究结果，为此再添一把火。试验证明，针对肥胖或超重的成年患者，其正在开发的司美格鲁肽口服“减肥药”，最高50毫克剂量的减肥效果，不输旗下2.4毫克同成分“明星减肥针”Wegovy。诺和诺德开发执行副总裁 Martin Holst Lange称，公司对该结果表示满意，“有了每日口服片剂和每周注射剂，患者及医护人员将有机会选择最适合个人的治疗方式。”诺和诺德预计今年内在美国和欧盟递交该药的上市申请。而在中国，计划中的相关三期临床试验，已于上月首次在全国15家医院启动。然而，限制诺和诺德的不是产品实力，而是产能。Wegovy自2021年6月在美国上市以来，供不应求，一度波及用于治疗糖尿病的“姐妹产品”Ozempic。一周前，诺和诺德甚至宣布推迟其国家广告计划，以缓解进一步的药物短缺。诺和诺德在新闻稿中坦承，50毫克司美格鲁肽口服片在全球上市，将取决于产品组合优先顺序和制造能力。如今，Wegovy的“出圈”，彻底带火了GLP-1药物开发新赛道。据悉，GLP-1即胰高血糖素样肽-1，GLP-1可增强胰岛素的分泌，减少食物摄入，抑制胃排空和消化道分泌，以及抑制胰高血糖素分泌，对于糖尿病和肥胖患者都有很好的疗效。近年来，国内外药企均重金加注GLP-1药物开发，试图瓜分继PD-1/PD-L1（一种抗癌免疫疗法，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，利用人体自身的免疫系统抵御癌症）之后下一个千亿美元级“黄金市场”，竞争日趋白热化。目前占据上风的要数礼来（LLY.US）的替尔泊肽，其减肥针剂正在等候上市批准，未来有可能战胜Wegovy成为新一代“减肥药王”。澎湃科技记者梳理发现，全球研发的GLP-1类减肥新药多达107款，中国药企开发的GLP-1类减肥药物有66款，其中25款已在中国进入临床阶段，2款正在申报上市。而正在开发的司美格鲁肽类似药多达10款，目前仅有一款在不久前获批肥胖适应征的临床申请，其余均用于糖尿病治疗。现象级明星减肥药的诞生全球肥胖率现已飙升至13%。世界卫生组织（WHO）2016年的最新数据估计，全球有19亿人超重，其中6.5亿成人患有肥胖症，另外有近3.8亿青少年及儿童超重或肥胖。而在过去三十年里，减肥药开发数度折戟沉沙，不是因发现严重的副作用撤市，就是效果不佳、遭遇商业失败。司美格鲁肽是诺和诺德继利拉鲁肽之后开发的第二代GLP-1受体激动剂。这类药物可以模拟一种肠促胰岛素激素（胰高血糖素样肽-1，即GLP-1）的作用，降低血糖水平，同时增加饱腹感，从而有助于控制食欲和体重。针对利拉鲁肽和司美格鲁肽的开发，诺和诺德均先后拿下了两种适应征：糖尿病和肥胖。两款“减肥针”Saxenda（利拉鲁肽）与Wegovy（司美格鲁肽）的迭代上市，相隔7年时间，不仅打针频率从每天一次降到每周一次，患者更容易坚持治疗，减肥效果也几乎翻了一倍。支持Wegovy上市的STEP-1三期临床研究显示，每周一次皮下注射2.4mg剂量司美格鲁肽，持续68周（约17个月），可以使肥胖或超重患者从平均基线体重105.3公斤下降14.9%，86.4%的患者体重减轻≥5%。同样结合了生活方式干预的安慰剂组，平均基线体重只下降了2.4%，只有31.5%的患者减重≥5%。在减肥爱好者们眼中，这意味着使用Wegovy就像“开挂”一样，极大提升常规方法减肥的效果。同样是出于提升患者依从性的考虑，诺和诺德乘胜追击，布局司美格鲁肽口服片剂开发。事实上，口服药物取代注射类多肽是全球制药业数十年探索的热点。5月22日率先公布的OASIS1试验，总共有667名肥胖或超重的成年患者参与。结果显示，每日口服一次50mg该药片，68周（约17个月）后，与平均基线体重相比，患者减重15.1%，如果所有患者坚持治疗，减重效果进一步扩大为17.4%，而安慰剂组数据分别为2.4%、1.8%。此外，84.9%的用药患者减重超过5%，安慰剂组只有25.8%的人达到同样效果。这一数据接近甚至略优于2.4mg注射剂量的Wegovy。OASIS是诺和诺德司美格鲁肽口服“减肥药”全球临床开发计划，项目包括在美国、欧洲、日本、中国开展的四项试验。今年4月在中国启动的三期临床，计划招募200名肥胖或超重的成年患者，接受为期44周的治疗。入组标准遵循中国对肥胖和超重的BMI指数界定，略低于WHO的标准。值得一提的是，和项目的其他试验设计一样，超重的受试者必须同时伴有一种或多种体重相关并发症，如高血压、2型糖尿病（T2D）、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病。Wegovy在中国市场仍处于申报上市阶段。目前，仅有更低注射剂量的“降糖针”Ozempic获批进口上市，商品名为“诺和泰”。同样用于治疗2型糖尿病的司美格鲁肽口服片，去年5月申报上市，尚未有更新进展。由于Wegovy海外火爆，近期国内社交媒体平台上也流传出不少“攻略”，让医生超适应征开出Ozempic处方药或自行网购该药，可能影响真正的糖尿病患者用药，引发争议。“减肥神药”光环背后的“暗面”尤须关注。药企正不断努力提升这类药物的安全耐受剂量，但常见的副作用仍然可能出现，包括腹泻、恶心和呕吐，还可能有罕见的胰腺炎病例。另外，由于这类药物需要长期服用，以便保持体重稳定，服药的长期健康影响需要几十年才能评估。近来人们开始关心，司美格鲁肽等减肥药减掉的重量里，除了脂肪还有相当比例的肌肉，这可能对长期健康有害，尤其是对老年人而言。还有专家提出，伴随着节食而来的体重上下波动，可能会增加死亡风险，而个人因服药体重趋于稳定后，可能不得不服用更高剂量药物，面临更大的副作用风险。还有很多批评集中于减肥药宣传中的医疗中心话语，进一步将肥胖“问题化”，可能影响个人尤其是青少年的自尊心和心理健康。如不改善生活方式、环境等因素，仅仅依赖减肥药，往往治标不治本。有望跃升“最大规模药物市场”根据诺和诺德2022年度财报，由司美格鲁肽领衔的GLP-1药物市场规模，去年首次超过胰岛素，成为糖尿病市场的最大驱动力。如今，在马斯克等社交媒体红人亲身体验“带货”的推波助澜下，全球俨然正掀起一场新的“肥胖革命”。上述隐忧显然也无法阻止GLP-1类减肥药在临床和商业开发中的狂飙突进。
礼来Mounjaro有望战胜Wegovy，成为新一代“减肥药王”。图片来源：网络就在今年4月21日，clinicaltrials.gov网站登记了礼来SURMOUNT-5三期临床试验，这项“头对头”临床研究将对比替尔泊肽和司美格鲁肽治疗肥胖的有效性和安全性，相当于礼来和诺和诺德各自的明星减肥产品“正面PK”的战书。紧追不舍的还有辉瑞（PFE.US），也瞄准了GPL-1口服药市场。5月22日，辉瑞开发的小分子药物Danuglipron也公布了用于治疗糖尿病的二期临床试验结果，文章发表在医学期刊《JAMA Network Open 》上。研究显示，每日两次服用最高剂量120mg Danuglipron的治疗组，在16周内体重减轻了约4.17kg，表明在更短的治疗时间内，Danuglipron取得了与诺和诺德的Ozempic在相关临床试验中显示差不多的减重疗效。据辉瑞方面描述，Danuglipron的优势主要在于不受食物或剂量限制，可开发用于单药或联合用药。据其开发计划，2022年初，Danuglipron适用于肥胖症的三期临床启动，2025年申报上市，2026年获批上市。这里还有一个插曲。成立于2018年的中国创新药企锐格医药，两位核心团队成员曾在辉瑞担任要职。其推出的首个产品RGT-075也是一款口服小分子GLP-1受体激动剂，目前已在美国进入二期临床，可用于治疗2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等适应征。然而，2022年2月初，辉瑞突然起诉锐格医药及两位前雇员，指责其开发的GLP-1药物专利与辉瑞的“惊人相似”，怀疑其窃取了辉瑞的商业机密，要求其将专利申请权回转给辉瑞，赔偿损失。就在2个月前，锐格医药与礼来就一款处于研发早期阶段的小分子GLP-1R受体激动剂，达成高达15亿美元的license-out（专利授权）战略合作，礼来将负责除大中华区外的临床开发、生产及商业化。这场诉讼凸显了药企争抢减肥市场的迫切性。锐格医药方面接受媒体采访时表示，辉瑞诉讼毫无依据，会全力进行辩护，维护合法权益。该诉讼仍在进行中，可能会持续几年时间。目前，其他跨国药企也在纷纷涌入该赛道。安进（AMGN.US）、阿斯利康（AZN.US）、赛诺菲（SNY.US）、勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）等都在布局GLP-1减肥药物开发。其中勃林格殷格翰的BI 456906 已在中国完成二期临床试验。中国GLP-1赛道“内卷”加剧诺和诺德与辉瑞的GLP-1新药最新临床数据公布后，中国研发GLP-1药物的上市药企，一时间股票几乎全线飘红。最具戏剧性的要数布局司美格鲁肽原料药的诺泰生物（688076）。5月22日晚，诺泰生物发布公告称，公司与一家欧洲专注于创新药物的大型药企签订了主服务及供货合同，合同标的为cGMP高级医药中间体（Current Good Manufacture Practices的缩写，也译作现行药品生产管理规范，cGMP是国际药品生产管理标准），合同累计金额约1.02亿美元。市场传闻指该合同或与诺和诺德及司美格鲁肽有关。5月23日早盘，诺泰生物大幅高开，当日收盘时，上涨12.98%。随后，诺泰生物回应媒体称，因涉及商业机密不便告知。而在投资者互动平台上，诺泰生物回复投资者询问称，公司目前与诺和诺德没有任何相关合作。除诺泰生物外，天吉生物、丽珠集团新北江制药等多家公司提交了司美格鲁肽原料药上市申请。而诺泰生物还跻身于GLP-1减肥新药研发行列。去年7月，诺泰生物SPN0103-009注射液的临床试验申请获批，拟用于治疗2型糖尿病和肥胖症，并最终拓展到非酒精性脂肪肝和阿尔茨海默病。