里程碑！10:0全票通过，诺华CAR-T疗法获FDA专家一致推荐批准

7月12日，FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）以10:0的投票结果一致推荐批准诺华CAR-T疗法Tisagenlecleucel（CTL-019）上市。FDA将在10月3日前依据专家意见做出最终审批决定。CTL-019申请的适应症是复发或难治性儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病（ALL），在绝大多数情况下，FDA都会遵从专家咨询委员会的意见，也就是说，CTL-019将大概率成为全球首个获批上市的CRA-T疗法。

在此次咨询委员会召开的前2天，FDA对外发布了审评文件。资料显示，Study B2202研究入组的88例ALL患者有63例是在美国完成的CAR-T制备和输注。在这63例患者中，52例实现应答（CR或CRi），其中40例在输注后的前3个月内实现完全缓解（观察到肿瘤消失）。52例产生应答患者的中位随访时间4.8个月，中位应答持续期数据尚未获得。29例患者在诺华提交BLA时仍维持缓解，这29例患者的随访时间均接近1年。

Study B2202研究：应答持续期（DOR）

 来源：FDA Statistical Reviewer

来源：Novartis ODAC briefing documents

实际上，监管机构、临床医生以及行业专家对CTL-019的疗效都没有太大疑问。根据EvaluatePharma的一项调查，美国临床肿瘤医生，特别是儿科医生，对CAR-T疗法的最大的担忧是疗效持续时间、操作的便捷性，其次是毒性。因此，业内一致认为7月12日的外部专家咨询委员会的讨论重点将会集中在CTL-019的安全性和生产环节的质量控制。

CAR-T疗法是先将患者自身的T细胞分离出来，经过嵌合抗原修饰和扩增后重新输注回患者体内，以激活患者的免疫系统来杀灭肿瘤细胞，这是一个伴有巨大个体差异的操作过程，具有很高的不确定性。诺华在上周5的电话会议还表示仍在对CAR-T产品的制备过程进行优化，以降低失败率，保证满足批量生产的需求。诺华公司代表Fisk则表示详细的制备过程涉及知识产权保护，不会向公众披露。

CAR-T的生产制备过程

在CAR-T疗法竞赛中，诺华的风头原本并不及JUNO和Kite，但是JACR015在临床研究中先后出现5例脑水肿引起的患者死亡，临床研究一度被FDA叫停，最终难挡失败（见：悲剧！JUNO第一艘CAR-T“火箭”坠毁！）。Kite制药的KTE-C19也在4月底出现1例患者死亡，惊得投资人一身冷汗（见：意外！Kite制药CAR-T疗法KTE-C19出现1例患者死亡）。鉴于此，FDA对CTL-019安全性方面的关心和谨慎是非常容易理解的。

Study B2202研究：发生率>5%的严重不良反应

Study B2202研究：细胞因子释放综合征的处理情况

此外，FDA对CAR-T疗法的长期风险也有担忧。由于需要对T细胞进行修饰，会不会造成它们DNA突变而变得具有潜在致癌性？诺华未提供相关数据，只是回应称长期观察结果来看CAR-T疗法并没有致癌效应。

在外部专家对CTL-019的上市申请做出10:0的肯定推荐后，不确定性已经很小，CTL-019大概率成为全球首个上市的CAR-T疗法，这是PD-1/PD-L1类药物上市近3年后肿瘤免疫治疗领域又一件具有里程碑意义的重磅事件，同时也为其他几家公司的CAR-T产品上市铺平了道路。

CAR-T是为数不多的中国不落后于西方国家的药品研发领域，中国在ClinicalTrials.gov登记的CAR-T相关临床研究数量仅次于美国。除了大手笔引进Kite制药CAR-T产品中国市场开发权利的复星医药外，国内其他在CAR-T疗法布局的公司还包括西比曼、博生吉、安科生物、恒瑞医药、中源协和……等。如今诺华CTL-019获得FDA专家的推荐批准无疑增加了这些公司的信心。

注：国内开发CAR-T的公司众多，有些公司的产品和技术具备自己独特的优势，欢迎留言补充，小编负责帮你上墙~~

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