浙工大占扎君/马列峰团队在抗TNBC药物研发中取得新进展
三阴乳腺癌 (TNBC) 是恶性程度最高的一种乳腺癌亚型，约占乳腺癌总发病率的15%。TNBC具有远端转移率高、预后差、患者生存率低等特点，晚期五年生存率仅约12%。由于缺少合适的治疗靶点，当前TNBC的有效治疗手段依旧匮乏，因此针对TNBC的新型治疗药物受到了广泛的关注。
浙江工业大学占扎君/马列峰团队从真菌Calcarisporium arbuscula 发酵液中获得了具有特殊的2,6-二氧双环[3.2.1]辛烷结构的aurovertin类聚酮衍生物，其骨架新颖、成环方式特殊，并展现了良好的抑制肿瘤细胞增殖作用。Aurovertin B (AVB) 在体外、体内药效学评价中对抑制三阴性乳腺癌表现出了良好选择性，并展现了优异的抗转移作用，但受制于其治疗窗口狭窄，水溶性较差等不足，成药性不佳。
图 1 真菌Calcarisporium arbuscula
以及NOD-AVB结构通式
对其进行结构修饰的过程中，利用呋咱氮NO供体极性大、促凋亡、诱导肿瘤细胞发生铁死亡等特点，设计合成了28种不同的NOD-AVB拼合物，综合了抗增殖、抗转移、NO释放率、水溶性等参数后，化合物4d被优选进行进一步的生物学活性评价。结果显示，4d以剂量依赖的方式显著抑制TNBC细胞；对MDA-MB-231、4T1等细胞IC50分别达到0.63 mM，0.87 mM；使用探针检测到在4d作用下，三阴性乳腺癌细胞发生了凋亡和铁死亡。此外， 4d保留了母体化合物良好的抗转移活性。
图 2 化合物4d诱导TNBC细胞发生
凋亡 (A、B)和铁死亡(C、D)
体内药学评价中发现阳性药epirubicin与4d均能显著降低肿瘤体积与重量，且4d抑制效果强于阳性药，在10 mg/kg和20 mg/kg剂量条件下，4d对肿瘤重量分别减轻86%和91%。代谢实验说明4d能在体内释放母体化合物AVB，且4d的安全性较AVB得到了提高，未对小鼠造成严重的毒性。在体内转移实验中，4d表现出有效的抗TNBC转移作用，并首次发现DUSP1与TNBC转移之间的关系。4d通过上调TNBC细胞中DUSP1的表达，导致下游信号通路中多种磷酸化蛋白的表达降低，从而抑制TNBC转移。
图3 4d的体内药效评价及抗转移作用
该研究报道了一种新颖的抗三阴乳腺癌候选药物4d，并揭示了其作用机制，为开发TNBC药物提供了一种有效的候选化合物。7月24日，该研究成果以“Discovery of NO Donor-Aurovertin Hybrids as Dual Ferroptosis and Apoptosis Inducers for Treating Triple Negative Breast Cancer”为题，全文形式发表在权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。浙江工业大学为第一单位，浙江工业大学药学院马列峰副教授为第一作者, 浙江工业大学药学院占扎君教授、浙江中医药大学赵华军教授和浙江省肿瘤医院方罗教授为通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金 (82273825) 和浙江省尖兵领雁计划 (2022C03176) 的资助。
原文链接
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01070
学者介绍
占扎君
中科院上海药物研究所博士，浙江工业大学药学院教授，博士生导师，天然药物研究所所长，天然药物学位点负责人，浙江省高校中青年学科带头人。卓越期刊Clinical Complementary Medicine and Pharmacology编委。主要从事天然药物化学领域的研究，主持国家、省部级项目以及企业重大横向项目多项，在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Med. Chem.、Nat. Prod. Rep.、ACS Catal.、Eur. J. Med. Chem.等刊物发表论文140余篇，发表学术专著1部。已授权国家发明专利20余项、国际专利1项。获浙江省高校科研成果奖二等奖1项。
马列峰
浙江工业大学药学院副教授、硕士研究生导师。主要从事天然药物化学领域的研究，主持多项省部级项目；在Angew. Chem. Int. Ed.、 J. Nat. Prod.、 Org. Lett.、Nat. Prod. Rep.、Phytochemistry等国际刊物发表论文40余篇；授权发明专利7项。
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—————————END—————————来源 | 药学院排版 | 林涵莹
编辑 | 许维婷审核 | 王剑斌 张晓娇